AZD9291 在血浆 Ct-DNA 中检测到 EGFR 和 T790M 突变的晚期 NSCLC 中的 II 期研究 (PLASMA)

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供知情同意
2. 患者必须年满 21 岁。
3. 不适合根治性手术或放疗的局部晚期/转移性非小细胞肺癌
4. 初始诊断时激活 EGFR 突变（外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 替代突变）的文件
5. 疾病进展的放射学记录：接受第一线 EGFR TKI 治疗但未接受进一步治疗或接受 EGFR TKI 和含铂双药化疗的既往治疗后。 在参加研究之前，所有患者都必须记录最后一次治疗的放射学进展。
6. 患者最多可接受两条线的治疗（包括 EGFR TKI）。
7. 血浆样品必须含有已知与 EGFR TKI 敏感性相关的 EGFR 突变（外显子 19 缺失，L858R）。 在最近的治疗方案中确认疾病进展后，通过中心实验室检测血浆样本来确认 T790M 状态。

8. 患者必须在接受以下定义的研究治疗之前 28 天内测量器官和骨髓功能正常：

   • 血红蛋白 >= 10.0 g/dL 并且在进入前 28 天内没有输血
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 109/L
   • 外周血涂片无提示 MDS/AML 的特征
   • 白细胞 (WBC) > 3x109/L
   • 血小板计数 >= 100 x 109/L
   • 总胆红素 <= 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须 <= 5x ULN
   • 血清肌酐 <= 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
   • ECOG 体能状态 0-2
9. 患者的预期寿命必须 >= 12 周。

10. 女性应采取适当的避孕措施，不应进行母乳喂养，并且如果有生育能力，则在开始给药前必须进行阴性妊娠试验，或者必须通过满足以下标准之一来证明没有生育能力筛选：

    • 绝经后定义为年龄超过 50 岁且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月
    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且 LH 和 FSH 水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后
    • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件
11. 男性患者应愿意使用屏障避孕（见限制，第 5.1 节）
12. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
13. 至少有一个病灶，之前没有照射过，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像（ MRI），适用于精确的重复测量

排除标准：

1. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
2. 在进入研究后 8 天内接受 EGFR-TKI 治疗；进入研究后 21 天内接受过任何细胞毒性化疗或其他抗癌药物
3. 在化合物的五个半衰期内使用研究药物进行治疗
4. 先前使用免疫检查点抑制剂治疗
5. 既往接受过 AZD9291（或第三代 EGFR TKI）治疗
6. 患有第二原发癌的患者，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的原位宫颈癌或其他经过治愈且无疾病迹象的实体瘤 >= 5 年
7. 4周内超过30%的骨髓或大范围放射治疗
8. 患者可能会接受双膦酸盐治疗骨转移。
9. 在开始研究治疗时，先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级，脱发和 2 级先前铂类治疗相关神经病变除外。
10. 不稳定的脊髓压迫/脑转移，除非无症状、稳定且在研究治疗开始前至少 2 周内不需要类固醇。
11. 在开始研究治疗后 4 周内进行过大手术，并且患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
12. 目前正在接受（或在接受研究治疗的第一剂之前无法停止使用）已知为强效 CYP3A4 抑制剂（至少 1 周前）和强效 CYP3A4 诱导剂（至少 3 周前）的药物或草药补充剂的患者（附录 A)。 所有患者必须尽量避免同时使用任何药物、草药补充剂和/或摄入已知对 CYP3A4 具有诱导剂/抑制作用的食物。
13. 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压和活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验或会危及对方案的依从性，或活动性感染，包括乙型肝炎、肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。 不需要筛查慢性病。
14. ILD、药物诱发的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性 ILD 的证据

15. 任何以下心脏标准：

    1. 平均静息校正 QT 间期（使用 Fredericia 公式的 QTc）> 470 毫秒
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞）
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或一级亲属 40 岁以下不明原因猝死或任何已知的伴随药物延长 QT 间期
16. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍 AZD9291 的充分吸收
17. 对 AZD9291（或与 AZD9291 具有相似化学结构或类别的药物）或这些药物的任何赋形剂过敏史
18. 未使用有效节育方法的具有生育潜力的男性和女性，以及怀孕或哺乳或在进入研究前血清妊娠试验呈阳性的女性
19. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断患者不应参加研究
20. 以前进行过同种异体骨髓移植。
21. 在基因样本采集之日起 120 天内进行非白细胞去除全血输注。