Фаза II исследования AZD9291 на поздней стадии НМРЛ с мутациями EGFR и T790M, обнаруженными в плазменной Ct-ДНК (PLASMA)

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Возраст пациентов должен быть >= 21 года.
3. Местно-распространенный/метастатический НМРЛ, не поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии
4. Документация об активирующих мутациях EGFR (делеции экзона 19 или замены экзона 21 L858R) во время первоначальной диагностики
5. Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания: после лечения ИТК EGFR 1-й линии, но не получавших дальнейшего лечения ИЛИ после предшествующей терапии ИТК EGFR и двойной химиотерапии на основе платины. У всех пациентов должно быть задокументировано рентгенологическое прогрессирование после последнего лечения до включения в исследование.
6. Пациент может получить до двух линий терапии (включая ИТК EGFR).
7. Образец плазмы должен содержать мутацию EGFR, о которой известно, что она связана с чувствительностью к TKI EGFR (делеция экзона 19, L858R). Подтверждение статуса T790M путем тестирования в центральной лаборатории из образца плазмы, взятого после подтверждения прогрессирования заболевания при применении самой последней схемы лечения.

8. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   • Гемоглобин >= 10,0 г/дл и отсутствие переливаний крови за 28 дней до въезда
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 109/л
   • В мазке периферической крови отсутствуют признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
   • Лейкоциты (WBC) > 3x109/л
   • Количество тромбоцитов >= 100 x 109/л
   • Общий билирубин <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) <= 2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть <= 5 x ULN
   • Креатинин сыворотки <= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Состояние производительности ECOG 0-2
9. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть >= 12 недель.

10. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
11. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (см. Ограничения, Раздел 5.1).
12. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
13. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как >= 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось >= 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии ( МРТ) и который подходит для точных повторных измерений

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
2. Лечение EGFR-TKI в течение 8 дней после включения в исследование; любая цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты в течение 21 дня после включения в исследование
3. Лечение исследуемым препаратом в течение пяти периодов полувыведения соединения
4. Предшествующее лечение ингибитором иммунных контрольных точек
5. Предшествующее лечение AZD9291 (или EGFR TKI 3-го поколения)
6. Пациенты со вторым первичным раком, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение >= 5 лет
7. Лучевое лечение более 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель
8. Пациент может получать бисфосфонаты для лечения костных метастазов.
9. Любая неразрешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
10. Нестабильная компрессия спинного мозга/метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного и не требующего приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
11. Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения, и пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции.
12. Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, о которых известно, что они являются мощными ингибиторами CYP3A4 (по крайней мере за 1 неделю) и мощными индукторами CYP3A4 (по крайней мере за 3 недели) ( Приложение). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известным индуцирующим/ингибирующим действием на CYP3A4.
13. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
14. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ

15. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фредериции)> 470 мс
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT
16. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD9291.
17. История гиперчувствительности к AZD9291 (или препаратам с аналогичной химической структурой или классом AZD9291) или любым вспомогательным веществам этих агентов.
18. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный сывороточный тест на беременность до включения в исследование.
19. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования
20. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
21. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.