Studio di fase II su AZD9291 nel NSCLC in stadio avanzato con mutazioni EGFR e T790M rilevate nel plasma Ct-DNA (PLASMA)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. I pazienti devono avere >= 21 anni di età.
3. NSCLC localmente avanzato/metastatico non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia
4. Documentazione delle mutazioni attivanti dell'EGFR (delezioni dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21) al momento della diagnosi iniziale
5. Documentazione radiologica della progressione della malattia: dopo il trattamento di 1a linea con EGFR TKI ma che non hanno ricevuto ulteriore trattamento OPPURE dopo una precedente terapia con un EGFR TKI e una doppietta chemioterapica a base di platino. Tutti i pazienti devono aver documentato la progressione radiologica dell'ultimo trattamento somministrato prima dell'arruolamento nello studio.
6. Il paziente può ricevere fino a due linee di terapie (incluso EGFR TKI).
7. Il campione di plasma deve presentare una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (delezione dell'esone 19, L858R). Conferma dello stato T790M mediante test di laboratorio centrale da un campione di plasma prelevato dopo la conferma della progressione della malattia con il regime di trattamento più recente.

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina >= 10,0 g/dL e nessuna trasfusione di sangue nei 28 giorni precedenti l'ingresso
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/L
   • Nessuna caratteristica suggestiva di MDS/AML sullo striscio di sangue periferico
   • Globuli bianchi (WBC) > 3x109/L
   • Conta piastrinica >= 100 x 109/L
   • Bilirubina totale <= 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) <= 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere <= 5 x ULN
   • Creatinina sierica <= 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN)
   • Performance status ECOG 0-2
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita >= 12 settimane.

10. Le donne devono usare misure contraccettive adeguate, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

    • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
11. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (vedere Restrizioni, paragrafo 5.1)
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
13. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto >= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica ( MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Trattamento con un EGFR-TKI entro 8 giorni dall'ingresso nello studio; qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali entro 21 giorni dall'ingresso nello studio
3. Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto
4. Precedente trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario
5. Precedente trattamento con AZD9291 (o TKI EGFR di terza generazione)
6. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per >= 5 anni
7. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane
8. Il paziente può ricevere bifosfonati per il trattamento delle metastasi ossee.
9. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
10. Compressione instabile del midollo spinale/metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
12. Pazienti attualmente in trattamento (o impossibilitati a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti inibitori del CYP3A4 (almeno 1 settimana prima) e potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) ( Appendice A). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori/inibitori del CYP3A4.
13. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
14. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva

15. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
16. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD9291
17. Storia di ipersensibilità all'AZD9291 (o farmaci con struttura chimica o classe simile all'AZD9291) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
18. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza siero positivo prima dell'ingresso nello studio
19. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
20. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
21. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.