Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Antitumoraktivität von Alflutinib bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten beider Geschlechter im Alter von 18 bis 65 Jahren.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes NSCLC.
3. Radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs während einer vorangegangenen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI, z. Gefitinib oder Erlotinib oder Afatinib oder Icotinib (dritte EGFR-TKI sind nicht enthalten). Zusätzlich können andere Therapielinien gegeben worden sein.
4. Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich mindestens einer der Mutationen G719X, Exon 19, L858R, L861Q)
5. Dokumentierter Nachweis eines definitiven EGFR T790M+ Zustands im Tumorgewebe nach Krankheitsprogression unter dem letzten Behandlungsschema (unabhängig davon, ob es sich um EGFR TKI oder Chemotherapie handelt).
6. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
7. Mindestens eine durch CT oder PET-CT oder MRT messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1.

8. Die Organfunktion muss die folgenden Anforderungen erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl >= 75 x 109/l, Hämoglobin >= 90 g/l;
   • Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase <= 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder <= 5-mal bei Vorliegen von Lebermetastasen;
   • Gesamtbilirubin <= 1,5-mal ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder <= 3-mal ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen oder Lebermetastasen;
   • Kreatinin <=1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung);
9. Weibchen sollten sich nicht in der Laktationsphase befinden und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben; Während der gesamten Behandlung sollten bei allen Patienten in den gesamten 3 Monaten während und nach der Behandlung wiederholte Barrieremaßnahmen getroffen werden
10. Unterzeichnete Zustimmung auf einer von einer unabhängigen Ethikkommission genehmigten Einwilligungserklärung vor jeder studienspezifischen Bewertung.

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen，Jedes Target-Krebsmedikament aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen oder weniger als ungefähr 5x Halbwertszeit der ersten Dosis der Studienbehandlung；
2. Der dritte EGFR-TKI aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie (d. h. AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, Avitinib,
3. Starke Inhibitoren von CYP3A4 oder Antitumorkraut einnehmen (oder die Einnahme 1 Woche vor der ersten Dosis nicht beenden können).
4. Es bestand eine nicht behobene toxische Reaktion aufgrund früherer Therapien, wobei mehr als 1 Grad CTCAE (außer Alopezie) oder Grad 2, falls jemals DDP angewendet wurde, eine damit verbundene Neuropathie heilte.
5. Wirbelsäulenkompression oder Hirnmetastasen, die Symptome zeigen, aber unbehandelt sind (außer diejenigen, die keine Symptome bei stabilem Zustand zeigen und 4 Wochen vor Beginn der Spur keine Kortikosteroide anwenden)
6. Jegliche Hinweise auf eine schwere oder unzureichend kontrollierte systemische Erkrankung. Zum Beispiel Patienten mit unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck, die als nicht geeignet für den Studiengang angesehen werden oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würden, mit aktiver hämorrhagischer Tendenz, mit aktiver Infektion wie HBV (HBV-DNA ≥1000 cps/ml), mit HCV, mit HIV et al (mit Ausnahme von HBV-Trägern, die nach Ansicht des Forschers das Kriterium erfüllen).
7. Jeder Zustand, der die Einnahme des Arzneimittels beeinflusst oder die Resorption oder die pharmakokinetischen Parameter signifikant beeinflusst, umfasst jede Art von unkontrollierbarer Übelkeit oder Erbrechen, chronische Gastroenteropathie, Schluckbehinderung und Magen-Darm-Resektion oder Operation in der Vorgeschichte.
8. Jeder Zustand erfüllt den folgenden Herzstandard: Das EKG zeigt im Ruhezustand eine QTc > 470 ms (wiederholen Sie dies in 48 Stunden, wenn eine erste Anomalie entdeckt wird, nehmen Sie den Mittelwert der beiden Messungen). Alle Arten von Anomalien des Herzrhythmus, der Überleitung und des Ruhe-EKG-Profils mit klinischer Bedeutung, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Überleitungsblock 2. oder 3. Grades und ein PR-Intervall > 250 ms. Alle möglichen Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen oder zu Arrhythmie führen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Verwandte ersten Grades, die an einem Long-QT-Syndrom litten oder einen unerwarteten plötzlichen Tod vor dem 40 zu einem längeren QTc.
9. Jede Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonie erfordert eine Steroidtherapie oder aktive interstitielle Lungenerkrankung mit klinischem Nachweis während der Rekrutierung.
10. Patienten mit anderen Faktoren, die die Forscher als nicht geeignet für den Versuch erachteten (z. B. Patienten, die nicht bereit sind, das Verfahren, die Einschränkungen oder Anforderungen zu befolgen, die einmal eine Knochenmark-Allotransplantation hatten, die andere Arten von bösartigen Tumoren gleichzeitig hatten oder die allergisch darauf reagierten die Wirkstoffe oder inaktiven Hilfsstoffe des Prüfpräparats sowie Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder derselben Klasse).
11. Bestätigte Mutation der EGFR 20-Exon-Insertion zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der ersten Diagnose.