Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og antitumoraktivitet av alflutinib ved avansert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter av begge kjønn, i alderen fra 18 år til 65 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert, tilbakevendende NSCLC.
3. Radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI f.eks. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib, eller Icotinib (tredje EGFR TKI er ikke inkludert). I tillegg kan andre terapilinjer ha blitt gitt.
4. Bekreftelse på at svulsten har en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet (inkludert minst én av G719X, ekson 19-delesjon, L858R, L861Q-mutasjon)
5. Dokumentert bevis på definitivt EGFR T790M+ tilstand i tumorvevet etter sykdomsprogresjon på siste behandlingsregime (uavhengig av om dette er EGFR TKI eller kjemoterapi).
6. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2. Forventet levetid på minst 12 uker.
7. Minst én målbar sykdom ved CT eller PET-CT eller MR, i henhold til RECIST versjon 1.1.

8. Organfunksjonen må oppfylle følgende krav:

   • Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 109/L, antall blodplater >= 75 x 109/L, Hemoglobin >= 90 g/L；
   • Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase <= 2,5 ganger øvre normalgrense hvis ingen påviselige levermetastaser eller <= 5 ganger i nærvær av levermetastaser;
   • Totalt bilirubin <= 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller <= 3 ganger ULN i nærvær av levermetastaser eller levermetastaser;
   • Kreatinin <=1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance >= 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen);
9. Kvinner bør ikke være i ammingsperiode og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering; Under hele behandlingen bør alle pasienter være i hele 3 måneder under og etter behandlingen, gjentatte barriere-forholdsregler
10. Signert samtykke på et skjema for informert samtykke som er godkjent av den uavhengige etiske komitéen før enhver studiespesifikk evaluering.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager，Alle målkreftmedisiner fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager, eller mindre enn omtrent 5x halveringstid av den første dosen av studiebehandlingen.
2. Den tredje EGFR-TKI fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie (dvs. AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Tar (eller kan ikke slutte å ta 1 uke før første dose får) sterk hemmer av CYP3A4 eller antitumorurt.
4. Ugjenopprettet toksisk reaksjon på grunn av tidligere terapi eksisterte, med over 1 grad av CTCAE (unntatt alopecia) eller 2 grad hvis noen gang anvendt DDP-kurerende relatert nevropati.
5. Spinalkompresjon, eller hjernemetastaser som viser symptomer, men ubehandlet (bortsett fra de som ikke viser symptomer med stabil tilstand og ikke bruker kortikosteroider i 4 uker før sporet starter)
6. Eventuelle bevis som viser alvorlig eller utilstrekkelig kontrollert systemisk sykdom. For eksempel pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon som anses ikke egnet for sporet eller vil påvirke etterlevelsen av protokollen, med aktiv blødningstendens, med aktiv infeksjon som HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), med HCV, med HIV et al. (bortsett fra HBV-bærer de forskeren mente oppfyller kriteriet).
7. Enhver tilstand som påvirker legemiddelbruken, eller som i betydelig grad påvirker absorpsjonen eller de farmakokinetiske parameterne, inkluderer enhver form for ukontrollerbar kvalme eller oppkast, kronisk gastroenteropati, svelgingshemming og historie med gastrointestinal reseksjon eller kirurgi.
8. Enhver tilstand oppfyller følgende hjertestandard: EKG viser en QTc>470 msek under hviletilstand (Gjenta om 48 timer når en første unormal oppdaget, ta gjennomsnittet av de to målingene). Alle typer unormale i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, for eksempel komplett venstre grenblokk, 2 eller 3 grad av ledningsblokk og et PR-intervall >250 msek. Eventuelle faktorer som øker risikoen for at QTc forlenger eller fører til arytmi, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, enhver førstegradsslektning som led av lang QT-syndrom eller påtok seg uforklarlig plutselig død før 40-årsalderen, eller tok et medikament som fører til til en lengre QTc.
9. Enhver historie med interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålingslungebetennelse krever steroidbehandling eller aktiv interstitiell lungesykdom med klinisk bevis under rekruttering.
10. Pasienter med andre faktorer forskerne anså som ikke egnet for stien (for eksempel pasienter som ikke var villige til å følge prosedyren, begrensningene eller kravene, som en gang har opplevd benmargstransplantasjon, som har andre typer ondartet svulst sameksistert eller som viste allergi mot de aktive ingrediensene eller det inaktive hjelpestoffet til undersøkelsesstoffet, samt legemidler med lignende kjemisk struktur eller i samme klasse).
11. Bekreftet mutasjon av EGFR 20 eksoninnsetting når som helst etter den første diagnosen.