Alflutinibs sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og antitumoraktivitet ved avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter af begge køn i alderen fra 18 år til 65 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel lokalt fremskreden, tilbagevendende NSCLC.
3. Radiologisk dokumentation af sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI f.eks. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib eller Icotinib (tredje EGFR TKI er ikke inkluderet). Derudover kan andre behandlingslinjer have været givet.
4. Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed (herunder mindst én af G719X, exon 19-deletion, L858R, L861Q-mutation)
5. Dokumenteret tegn på absolut EGFR T790M+ tilstand i tumorvævet efter sygdomsprogression på det seneste behandlingsregime (uanset om dette er EGFR TKI eller kemoterapi).
6. ECOG præstationsstatus på 0 til 2. Forventet levetid på mindst 12 uger.
7. Mindst én målbar sygdom ved CT eller PET-CT eller MR, ifølge RECIST version 1.1.

8. Organfunktionen skal opfylde følgende krav:

   • Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 109/L, Blodpladetal >= 75 x 109/L, Hæmoglobin >= 90 g/L;
   • Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase <= 2,5 gange den øvre grænse for normal, hvis ingen påviselige levermetastaser eller <= 5 gange ved tilstedeværelse af levermetastaser;
   • Total bilirubin <= 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller <= 3 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser eller levermetastaser;
   • Kreatinin <=1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance >= 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning);
9. Hunnerne bør ikke være i diegivningsperiode og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering; Under hele behandlingen skal alle patienter være i hele 3 måneder under og efter behandlingen, gentagne barriere-forholdsregler
10. Underskrevet samtykke på en uafhængig etisk komité-godkendt informeret samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesspecifik evaluering.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver cytotoksisk kemoterapi fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 21 dage，Ethvert målkræftlægemiddel fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage eller mindre end ca. 5x halveringstid af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen；
2. Den tredje EGFR-TKI fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse (dvs. AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Tager (eller kan ikke stoppe med at tage 1 uge før den første dosis modtagelse) stærk hæmmer af CYP3A4 eller antitumorurt.
4. Ikke-genoprettede toksiske reaktioner på grund af tidligere terapi eksisterede, med over 1 grad af CTCAE (undtagen alopeci) eller 2 grad, hvis nogensinde anvendt DDP, helbredende relateret neuropati.
5. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, der udviser symptomer, men ubehandlet (bortset fra dem, der ikke udviser symptomer med stabil tilstand og ikke anvender kortikosteroider i 4 uger, før sporet starter)
6. Ethvert bevis, der viser alvorlig eller utilstrækkelig kontrolleret systemisk sygdom. For eksempel patienter med utilstrækkelig kontrolleret hypertension, der anses for ikke at være egnet til sporet eller vil påvirke overholdelse af protokollen, med aktiv blødningstendens, med aktiv infektion såsom HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), med HCV, med HIV et al. (bortset fra HBV-bærere, dem, forskeren mente opfylder kriteriet).
7. Enhver tilstand, der påvirker medicinindtagelsen, eller signifikant påvirker absorptionen eller de farmakokinetiske parametre, omfatter enhver form for ukontrollerbar kvalme eller opkast, kronisk gastroenteropati, nedsat synkeevne og historie med gastrointestinal resektion eller kirurgi.
8. Enhver tilstand opfylder følgende hjertestandard: EKG viser en QTc>470 msek under hviletilstand (Gentag om 48 timer, når en første unormal opdaget, tag gennemsnittet af de to målinger). Alle former for abnorme i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, f.eks. komplet venstre grenblok, 2 eller 3 grad af ledningsblok og et PR-interval >250 msek. Eventuelle faktorer, der øger risikoen for, at QTc forlænger eller fører til arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, enhver slægtning i første grad led af lang QT-syndrom eller påtog sig en uforklarlig pludselig død før 40-årsalderen, eller tager et lægemiddel, der fører til til en længere QTc.
9. Enhver historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingslungebetændelse kræver steroidbehandling eller aktiv interstitiel lungesygdom med klinisk evidens under rekruttering.
10. Patienter med andre faktorer, som forskerne ikke anså for egnede til sporet (f.eks. patienter, som ikke var villige til at følge proceduren, begrænsningen eller kravene, som engang har oplevet knoglemarvsallotransplantation, som har andre former for ondartet tumor sameksisteret, eller som viste sig allergiske over for de aktive ingredienser eller inaktive adjuvans af forsøgslægemidlet, såvel som lægemidler med lignende kemisk struktur eller i samme klasse).
11. Bekræftet mutation af EGFR 20 exon indsættelse når som helst efter den første diagnose.