Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral de alflutinib en cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 18 y los 65 años.
2. CPCNP metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente, recurrente.
3. Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad durante un tratamiento previo continuo con un EGFR TKI, p. gefitinib, erlotinib, afatinib o icotinib (no se incluyen los TKI del tercer EGFR). Además, es posible que se hayan administrado otras líneas de terapia.
4. Confirmación de que el tumor alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad de TKI de EGFR (incluida al menos una mutación G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q)
5. Evidencia documentada de un estado definitivo de EGFR T790M+ en el tejido tumoral después de la progresión de la enfermedad en el régimen de tratamiento más reciente (independientemente de si se trata de EGFR TKI o quimioterapia).
6. Estado funcional ECOG de 0 a 2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
7. Al menos una enfermedad medible por TC o PET-CT o RM, según RECIST Versión 1.1.

8. La función del órgano debe cumplir con los siguientes requisitos:

   • Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 109/L, Recuento de plaquetas >= 75 x 109/L, Hemoglobina >= 90 g/L;
   • Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa <= 2,5 veces el límite superior de lo normal si no hay metástasis hepáticas demostrables o <= 5 veces en presencia de metástasis hepáticas;
   • Bilirrubina total <= 1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o <= 3 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas o metástasis hepáticas;
   • Creatinina <= 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault);
9. Las hembras no deben estar en período de lactancia y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación; Durante todo el tratamiento, todos los pacientes deben estar en los 3 meses completos durante y después del tratamiento, precauciones de barrera repetidas
10. Consentimiento firmado en un Formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de ética independiente antes de cualquier evaluación específica del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 21 días, Cualquier medicamento contra el cáncer Target de un régimen de tratamiento anterior o estudio clínico dentro de los 14 días, o menos de aproximadamente 5 veces la vida media de la primera dosis del tratamiento del estudio;
2. El tercer EGFR-TKI de un régimen de tratamiento o estudio clínico anterior (es decir, AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Tomando (o no puede dejar de tomar 1 semana antes de recibir la primera dosis) un inhibidor fuerte de CYP3A4 o una hierba antitumoral.
4. Existía una reacción tóxica no recuperada debido a la terapia anterior, con más de 1 grado de CTCAE (excepto alopecia) o 2 grados si alguna vez se aplicó DDP para curar la neuropatía relacionada.
5. Compresión espinal o metástasis cerebral que presenta síntomas pero no se trata (excepto aquellos que no presentan síntomas con una condición estable y no aplican corticosteroides durante 4 semanas antes de iniciar el ensayo)
6. Cualquier evidencia que muestre una enfermedad sistémica severa o controlada inadecuadamente. Por ejemplo pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada considerada no apta para el ensayo o afectaría el cumplimiento del protocolo, con tendencia hemorrágica activa, con infección activa como HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), con HCV, con HIV et al. (excepto portadores del VHB aquellos que el investigador consideró que cumplen el criterio).
7. Cualquier condición que afecte la toma del fármaco, o que afecte significativamente la absorción o los parámetros farmacocinéticos, incluye cualquier tipo de náuseas o vómitos incontrolables, gastroenteropatía crónica, dificultad para tragar y antecedentes de resección o cirugía gastrointestinal.
8. Cualquier condición cumple con el siguiente estándar cardíaco: el ECG muestra un QTc> 470 ms en estado de reposo (repetir en 48 horas cuando se descubre un primer anormal, tomar la media de las dos mediciones). Todo tipo de anomalías en el ritmo cardíaco, la conducción y el perfil de ECG en reposo con importancia clínica, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de conducción de grado 2 o 3 e intervalo PR > 250 mseg. Cualquier posible factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o que provoque arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, algún familiar de primer grado que sufra síndrome de QT prolongado o haya sufrido una muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o tomar cualquier fármaco que provoque a un QTc más largo.
9. Cualquier antecedente de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonía por radiación requiere terapia con esteroides o enfermedad pulmonar intersticial activa con evidencia clínica durante el reclutamiento.
10. Pacientes con otros factores que los investigadores consideraron no aptos para el ensayo (por ejemplo, pacientes que no deseaban seguir el procedimiento, la limitación o los requisitos, que alguna vez experimentaron un alotrasplante de médula ósea, que tenían otros tipos de tumores malignos coexistentes o que mostraron alergia a los ingredientes activos o el adyuvante inactivo del fármaco en investigación, así como fármacos con estructura química similar o de la misma clase).
11. Mutación confirmada de la inserción del exón EGFR 20 en cualquier momento después del primer diagnóstico.