Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e attività antitumorale di Alflutinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 65 anni.
2. NSCLC metastatico, localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente.
3. Documentazione radiologica della progressione della malattia durante un precedente trattamento continuo con un TKI dell'EGFR, ad es. gefitinib o erlotinib o Afatinib o Icotinib (il terzo TKI dell'EGFR non è incluso). Inoltre potrebbero essere state somministrate altre linee di terapia.
4. Conferma che il tumore ospita una mutazione EGFR nota per essere associata alla sensibilità TKI dell'EGFR (inclusa almeno una delle mutazioni G719X, delezione dell'esone 19, L858R, L861Q)
5. Prove documentate dello stato definitivo di EGFR T790M+ nel tessuto tumorale dopo la progressione della malattia con il regime di trattamento più recente (indipendentemente dal fatto che si tratti di EGFR TKI o chemioterapia).
6. Performance status ECOG da 0 a 2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
7. Almeno una malattia misurabile mediante TC o PET-TC o RM, secondo RECIST versione 1.1.

8. La funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

   • Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 109/L, Conta piastrinica >= 75 x 109/L, Emoglobina >= 90 g/L；
   • Alanina aminotransferasi/Aspartato aminotransferasi <= 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o <= 5 volte in presenza di metastasi epatiche;
   • Bilirubina totale <= 1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o <= 3 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche o metastasi epatiche;
   • Creatinina <=1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina >= 50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault);
9. Le femmine non devono essere nel periodo di allattamento e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione; Durante l'intero trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a ripetute precauzioni di barriera per tutti i 3 mesi durante e dopo il trattamento
10. Consenso firmato su un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico indipendente prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni ， Qualsiasi farmaco antitumorale Target da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni, o meno di circa 5 volte l'emivita della prima dose del trattamento in studio;
2. Il terzo EGFR-TKI da un precedente regime di trattamento o studio clinico (ovvero AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Assunzione (o non può interrompere l'assunzione 1 settimana prima della prima dose di ricezione) forte inibitore del CYP3A4 o erba antitumorale.
4. Esisteva una reazione tossica non recuperata dovuta alla precedente terapia, con oltre 1 grado di CTCAE (tranne l'alopecia) o 2 gradi se mai applicato DDP per curare la neuropatia correlata.
5. Compressione spinale o metastasi cerebrali che mostrano sintomi ma non trattate (eccetto quelli che non mostrano sintomi con condizioni stabili e non applicano corticosteroidi per 4 settimane prima dell'inizio del percorso)
6. Qualsiasi evidenza che mostri una malattia sistemica controllata grave o inadeguata. Ad esempio pazienti con ipertensione controllata inadeguatamente considerata non idonea al percorso o che pregiudicherebbe la compliance al protocollo, con tendenza emorragica attiva, con infezione attiva come HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), con HCV, con HIV et al. (ad eccezione dei portatori di HBV quelli che il ricercatore ha ritenuto soddisfacenti il ​​criterio).
7. Qualsiasi condizione che influisca sull'assunzione del farmaco o che influisca in modo significativo sull'assorbimento o sui parametri farmacocinetici, include qualsiasi tipo di nausea o vomito incontrollabili, gastroenteropatia cronica, disabilità nella deglutizione e anamnesi di resezione gastrointestinale o intervento chirurgico.
8. Qualsiasi condizione soddisfa il seguente standard cardiaco: L'ECG mostra un QTc>470 msec in stato di riposo (Ripetere in 48 ore quando viene scoperto un primo anomalo, fare la media delle due misurazioni). Tutti i tipi di anomalie del ritmo cardiaco, della conduzione e del profilo ECG a riposo con significato clinico, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco di conduzione di grado 2 o 3 e intervallo PR > 250 msec. Tutti i possibili fattori che aumentano il rischio di estensione del QTc o che portano ad aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, qualsiasi parente di primo grado che ha sofferto di sindrome del QT lungo o ha subito una morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni, o l'assunzione di farmaci che portano ad un QTc più lungo.
9. Qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni richiede terapia steroidea o malattia polmonare interstiziale attiva con evidenza clinica durante il reclutamento.
10. Pazienti con altri fattori che i ricercatori hanno ritenuto non idonei per il percorso (ad esempio, pazienti che non sono disposti a seguire la procedura, limitazioni o requisiti, che hanno subito un allotrapianto di midollo osseo, che hanno convissuto altri tipi di tumore maligno o che hanno mostrato allergia a i principi attivi o l'adiuvante inattivo del farmaco sperimentale, nonché farmaci con struttura chimica simile o appartenenti alla stessa classe).
11. Mutazione confermata dell'inserzione dell'esone EGFR 20 in qualsiasi momento dopo la prima diagnosi.