Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Atividade Antitumoral de Alflutinibe em Câncer Avançado de Pulmão de Não Pequenas Células

Critério de inclusão:

1. Pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 anos e 65 anos.
2. NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, ou não ressecável localmente avançado, recorrente.
3. Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por ex. gefitinib ou erlotinib ou Afatinib, ou Icotinib (terceiro EGFR TKI não estão incluídos). Além disso, outras linhas de terapia podem ter sido dadas.
4. Confirmação de que o tumor abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR TKI (incluindo pelo menos um de G719X, deleção do exon 19, L858R, mutação L861Q)
5. Evidência documentada de estado definitivamente EGFR T790M+ no tecido tumoral após progressão da doença no regime de tratamento mais recente (independentemente de ser EGFR TKI ou quimioterapia).
6. Status de desempenho ECOG de 0 a 2. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
7. Pelo menos uma doença mensurável por TC ou PET-CT ou RM, de acordo com RECIST versão 1.1.

8. A função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 109/L, Contagem de plaquetas >= 75 x 109/L, Hemoglobina >= 90 g/L；
   • Alanina aminotransferase/Aspartato aminotransferase <= 2,5 vezes o limite superior do normal se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou <= 5 vezes na presença de metástases hepáticas;
   • Bilirrubina total <= 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou <= 3 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas ou metástases hepáticas;
   • Creatinina <=1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina >= 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault);
9. As fêmeas não devem estar em período de lactação e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem; Durante todo o tratamento, todos os pacientes devem estar em todos os 3 meses durante e após o tratamento, repetidas precauções de barreira
10. Consentimento assinado em um Formulário de Consentimento Informado aprovado pelo Comitê de Ética Independente antes de qualquer avaliação específica do estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 21 dias，Qualquer droga alvo contra o câncer de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias, ou menos de aproximadamente 5x a meia-vida da primeira dose do tratamento em estudo；
2. O terceiro EGFR-TKI de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico (ou seja, AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Tomando (ou não pode parar de tomar 1 semana antes de receber a primeira dose) forte inibidor de CYP3A4 ou erva antitumoral.
4. Existiu reação tóxica não recuperada devido à terapia anterior, com mais de 1 grau de CTCAE (exceto alopecia) ou grau 2 se alguma vez aplicado DDP curando neuropatia relacionada.
5. Compressão espinhal ou metástase cerebral apresentando sintomas, mas não tratados (exceto aqueles que não apresentam sintomas com condição estável e não aplicam corticosteróides por 4 semanas antes do início da trilha)
6. Qualquer evidência mostrando doença sistêmica controlada grave ou inadequada. Por exemplo, pacientes com hipertensão inadequadamente controlada considerados não adequados para a trilha ou que afetariam o cumprimento do protocolo, com tendência hemorrágica ativa, com infecção ativa como HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), com HCV, com HIV et al (exceto para portadores do VHB aqueles que o pesquisador considerou atender ao critério).
7. Qualquer condição que afete a ingestão do medicamento, ou que afete significativamente a absorção ou os parâmetros farmacocinéticos, inclui qualquer tipo de náusea ou vômito incontrolável, gastroenteropatia crônica, dificuldade de deglutição e história de ressecção ou cirurgia gastrointestinal.
8. Qualquer condição atende ao seguinte padrão cardíaco: ECG mostra um QTc>470 ms em estado de repouso (Repita em 48 horas quando uma primeira anormalidade for descoberta, tire a média das duas medições). Todos os tipos de anormalidade no ritmo cardíaco, condução e perfil de ECG em repouso com significado clínico, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de condução de grau 2 ou 3 e intervalo PR>250 ms. Quaisquer possíveis fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou levando a arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome congênita do QT longo, qualquer parente de primeiro grau sofria de síndrome do QT longo ou teve morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade, ou tomou qualquer medicamento líder a um QTc mais longo.
9. Qualquer história de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonia por radiação requer terapia com esteroides ou doença pulmonar intersticial ativa com evidência clínica durante o recrutamento.
10. Pacientes com outros fatores que os pesquisadores consideraram não adequados para a trilha (por exemplo, pacientes que não desejam seguir o procedimento, limitação ou requisitos, que já experimentaram alotransplante de medula óssea, que convivem com outros tipos de tumor maligno ou que se mostraram alérgicos a princípios ativos ou adjuvantes inativos do medicamento experimental, bem como medicamentos com estrutura química semelhante ou da mesma classe).
11. Mutação confirmada da inserção do exon EGFR 20 a qualquer momento após o primeiro diagnóstico.