Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i działanie przeciwnowotworowe alflutynibu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci obojga płci, w wieku od 18 lat starszych do 65 lat.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawracający NSCLC.
3. Dokumentacja radiologiczna progresji choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia TKI EGFR np. gefitynib lub erlotynib lub afatynib lub ikotynib (trzeci EGFR TKI nie jest uwzględniony). Ponadto mogły zostać podane inne linie terapii.
4. Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością EGFR na TKI (w tym co najmniej jedną z mutacji G719X, delecja egzonu 19, L858R, L861Q)
5. Udokumentowane dowody na zdecydowanie stan EGFR T790M+ w tkance guza po progresji choroby w ramach ostatniego schematu leczenia (niezależnie od tego, czy jest to EGFR TKI, czy chemioterapia).
6. Stan sprawności ECOG od 0 do 2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
7. Co najmniej jedna mierzalna choroba za pomocą CT lub PET-CT lub MRI, zgodnie z RECIST wersja 1.1.

8. Funkcja narządów musi spełniać następujące wymagania:

   • Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi >= 75 x 109/l, hemoglobina >= 90 g/l;
   • Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa <= 2,5 razy powyżej górnej granicy normy, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub <= 5 razy w obecności przerzutów do wątroby;
   • Bilirubina całkowita <= 1,5-krotność GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <= 3-krotność GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby lub przerzuty do wątroby;
   • kreatynina <=1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny >= 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta);
9. Samice nie powinny być w okresie laktacji i przed rozpoczęciem dawkowania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego; Podczas całego leczenia wszyscy pacjenci powinni przez całe 3 miesiące w trakcie i po zabiegu powtarzać barierowe środki ostrożności
10. Podpisana zgoda na zatwierdzonym przez Niezależną Komisję ds. Etyki formularzu świadomej zgody przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowolna chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 21 dni, Dowolny docelowy lek przeciwnowotworowy z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 14 dni lub krótszy niż około 5-krotny okres półtrwania pierwszej dawki badanego leku;
2. Trzeci EGFR-TKI z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego (tj. AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Przyjmowanie (lub niemożność odstawienia leku na 1 tydzień przed przyjęciem pierwszej dawki) silnego inhibitora CYP3A4 lub zioła przeciwnowotworowego.
4. Występowała nieuleczalna reakcja toksyczna spowodowana wcześniejszą terapią, z ponad 1 stopniem CTCAE (z wyjątkiem łysienia) lub 2 stopniem, jeśli kiedykolwiek zastosowano DDP, z wyleczeniem neuropatii związanej z leczeniem.
5. Ucisk kręgosłupa lub przerzuty do mózgu wykazujące objawy, ale nieleczone (z wyjątkiem tych, które nie wykazują objawów ze stabilnym stanem i nie stosują kortykosteroidów przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem szlaku)
6. Wszelkie dowody wskazujące na ciężką lub niewystarczająco kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową. Na przykład pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem uznani za nieodpowiednich do badania lub mogących mieć wpływ na przestrzeganie protokołu, z aktywną tendencją do krwotoków, z aktywną infekcją, taką jak HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), z HCV, z HIV i wsp. (poza nosicielami HBV te, które badacz uznał za spełniające to kryterium).
7. Każdy stan wpływający na przyjmowanie leku lub znacząco wpływający na wchłanianie lub parametry farmakokinetyczne obejmuje wszelkiego rodzaju niekontrolowane nudności lub wymioty, przewlekłą gastroenteropatię, trudności w połykaniu oraz historię resekcji przewodu pokarmowego lub zabiegu chirurgicznego.
8. Każdy stan spełnia następujące standardy kardiologiczne: EKG wykazuje odstęp QTc>470 ms w stanie spoczynku (Powtórz za 48 godzin, gdy wykryto pierwszy nieprawidłowy wynik, weź średnią z dwóch pomiarów). Wszelkiego rodzaju nieprawidłowości rytmu serca, przewodzenia i spoczynkowego zapisu EKG o znaczeniu klinicznym, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzenia 2. lub 3. stopnia oraz odstęp PR >250 ms. Wszelkie możliwe czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub prowadzące do arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, krewny pierwszego stopnia cierpiący na zespół wydłużonego odstępu QT lub zmarł z niewyjaśnionej nagłej śmierci przed ukończeniem 40. do dłuższego QTc.
9. Każda przebyta choroba śródmiąższowa płuc, śródmiąższowa choroba płuc polekowa, popromienne zapalenie płuc wymaga sterydoterapii lub czynnej śródmiąższowej choroby płuc z objawami klinicznymi podczas rekrutacji.
10. Pacjenci z innymi czynnikami, które badacze uznali za nieodpowiednie do badania (np. pacjenci, którzy nie chcą zastosować się do zabiegu, ograniczeń lub wymagań, którzy przeszli kiedyś allotransplantację szpiku kostnego, którzy współistnieli z innymi rodzajami nowotworów złośliwych lub wykazywali alergię na składnik aktywny lub nieaktywny adiuwant badanego leku, a także leki o podobnej budowie chemicznej lub należące do tej samej klasy).
11. Potwierdzona mutacja insercji eksonu EGFR 20 w dowolnym momencie po pierwszej diagnozie.