Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antitumöraktivitet av alflutinib vid avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter av båda könen, från 18 år till 65 år.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad, eller ooperbar lokalt avancerad, återkommande NSCLC.
3. Radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression vid en tidigare kontinuerlig behandling med en EGFR TKI t.ex. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib, eller Icotinib (tredje EGFR TKI ingår inte). Dessutom kan andra behandlingslinjer ha givits.
4. Bekräftelse på att tumören har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR TKI-känslighet (inklusive minst en av G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q mutation)
5. Dokumenterade bevis på definitivt EGFR T790M+ tillstånd i tumörvävnaden efter sjukdomsprogression på den senaste behandlingsregimen (oavsett om detta är EGFR TKI eller kemoterapi).
6. ECOG-prestandastatus på 0 till 2. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
7. Minst en mätbar sjukdom med CT eller PET-CT eller MRI, enligt RECIST version 1.1.

8. Organfunktionen måste uppfylla följande krav:

   • Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 109/L, Trombocytantal >= 75 x 109/L, Hemoglobin >= 90 g/L;
   • Alaninaminotransferas/Aspartataminotransferas <= 2,5 gånger den övre normalgränsen om inga påvisbara levermetastaser eller <= 5 gånger i närvaro av levermetastaser;
   • Totalt bilirubin <= 1,5 gånger ULN om inga levermetastaser eller <= 3 gånger ULN i närvaro av levermetastaser eller levermetastaser;
   • Kreatinin <=1,5 gånger ULN samtidigt med kreatininclearance >= 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation);
9. Kvinnor bör inte vara i laktationsperiod och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas; Under hela behandlingen ska alla patienter vara i hela 3 månader under och efter behandlingen, upprepade försiktighetsåtgärder
10. Undertecknat samtycke på ett formulär för informerat samtycke som godkänts av oberoende etikkommitté före en studiespecifik utvärdering.

Exklusions kriterier:

1. All cytotoxisk kemoterapi från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 21 dagar，Alla målcancerläkemedel från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 14 dagar, eller mindre än cirka 5x halveringstiden av den första dosen av studiebehandlingen.
2. Den tredje EGFR-TKI från en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie (dvs AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
3. Tar (eller kan inte sluta ta 1 vecka innan den första dosen får) en stark hämmare av CYP3A4 eller antitumörört.
4. Oåtervunnen toxisk reaktion på grund av tidigare terapi existerade, med över 1 grad av CTCAE (förutom alopeci) eller 2 grad om någonsin tillämpad DDP-läkningsrelaterad neuropati.
5. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser som uppvisar symtom men obehandlade (förutom de som inte uppvisar några symtom med stabilt tillstånd och inte applicerar kortikosteroider under 4 veckor innan spåret börjar)
6. Alla bevis som visar på allvarlig eller otillräcklig kontrollerad systemisk sjukdom. Till exempel patienter med otillräcklig kontrollerad hypertoni som inte anses lämpliga för spåret eller skulle påverka överensstämmelsen med protokollet, med aktiv blödningstendens, med aktiv infektion såsom HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), med HCV, med HIV et al. (förutom HBV-bärare som forskaren ansåg uppfylla kriteriet).
7. Alla tillstånd som påverkar läkemedlets intag, eller signifikant påverkar absorptionen eller de farmakokinetiska parametrarna, inkluderar alla typer av okontrollerbart illamående eller kräkningar, kronisk gastroenteropati, funktionshinder vid sväljning och historia av gastrointestinal resektion eller kirurgi.
8. Alla tillstånd uppfyller följande hjärtstandard: EKG visar en QTc>470 msek under viloläge (upprepa om 48 timmar när en första onormal upptäckt, ta medelvärdet av de två mätningarna). Alla typer av avvikelser i hjärtrytm, ledning och vilo-EKG-profil med klinisk betydelse, till exempel komplett vänster grenblock, 2 eller 3 grad av ledningsblock och ett PR-intervall >250 msek. Eventuella faktorer som ökar risken för att QTc förlänger eller leder till arytmi, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, någon släkting i första graden led av långt QT-syndrom eller åtog sig oförklarad plötslig död före 40 års ålder, eller tar något läkemedel som leder till till en längre QTc.
9. Varje historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumoni kräver steroidbehandling eller aktiv interstitiell lungsjukdom med kliniska bevis under rekrytering.
10. Patienter med andra faktorer som forskarna ansåg olämpliga för spåret (till exempel patienter som inte var villiga att följa proceduren, begränsningen eller kraven, som en gång upplevt benmärgstransplantation, som har andra typer av maligna tumörer samexisterat eller som visat sig allergiska mot de aktiva beståndsdelarna eller inaktiva adjuvansen för prövningsläkemedlet, såväl som läkemedel med liknande kemisk struktur eller i samma klass).
11. Bekräftad mutation av EGFR 20 exoninsättning när som helst efter den första diagnosen.