Kombination von Obinutuzumab und Venetoclax bei rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

Einschlusskriterien:

• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

  • mit histologisch bestätigtem Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Erreichen einer PR oder CR mit einer anfänglichen R-Anthrazyklin-haltigen Therapie, oder
  • mit Refraktärität gegenüber einer anfänglichen R-Anthracyclin-haltigen Therapie (kein Erreichen mindestens eines teilweisen Ansprechens)
  • Durch Immunhistochemie nachgewiesene Bcl-2-Proteinexpression.
• Ausreichende Organfunktion,
• Mindestens eine zweidimensional messbare Läsion im CT-Scan, definiert als > 1,5 cm in ihrer längsten Abmessung.
• Bestätigte Verfügbarkeit von archiviertem oder frisch biopsiertem Tumorgewebe, das die protokolldefinierten Spezifikationen vor Studieneinschluss erfüllt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Angemessene hämatologische Funktion (sofern nicht durch Grunderkrankung verursacht, wie durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder als Folge von Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch ein Lymphom nach Angaben des Prüfarztes festgestellt)

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt eine andere Prüfbehandlung erhalten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber rekombinanten Proteinen, murinen Proteinen oder einem Hilfsstoff, der in der Arzneimittelformulierung von Obinutuzumab oder Venetoclax enthalten ist.
• DLBCL, transformiert von anderen Malignomen oder CD20-negativem DLBCL.
• Bestrahlung, Chemotherapie oder Immuntherapie oder jede andere Krebstherapie ≤ 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Laufende Anwendung von Kortikosteroiden > 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 30 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent erhalten haben, müssen dokumentiert werden, dass sie vor der Randomisierung (Zyklus 1, Tag 1) eine stabile Dosis von mindestens 4 Wochen Dauer erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise eine kurze (< 7 Tage) Behandlung mit systemischen Steroiden (≤ 100 mg Prednison-Äquivalent) vor Beginn der Studientherapie zur Kontrolle lymphombedingter Symptome erhalten.
• ECOG-Leistungsstatus ≥ 3.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Akute oder unkontrollierte chronische Infektionen.
• Bekannte Diagnose von HIV
• Bekannte zerebrale oder meningeale Erkrankung (HL oder jede andere Ätiologie), einschließlich Anzeichen oder Symptome von PML.
• Symptomatische neurologische Erkrankung, die normale Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder Medikamente erfordert.
• Jede sensorische oder motorische periphere Neuropathie größer oder gleich Grad 2.

• Bekannte Geschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt,
  • Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA),
  • Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich Herzrhythmusstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF), Angina pectoris, oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems,
  • kürzlicher Nachweis (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 %.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung.
• Patienten mit transformiertem Lymphom.
• Primäres ZNS-Lymphom.
• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten (Patienten mit einer Vorgeschichte eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines Melanoms der Haut im Stadium 1 oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses sind geeignet).
• Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die nur mit kurativer Absicht operiert wurde, werden ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die bösartige Erkrankung war ≥ 3 Jahre vor der Aufnahme in einer dokumentierten Remission ohne Behandlung.
• Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder das Risiko für den Patienten erhöhen könnten.
• Signifikante Lungenerkrankung (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Vorgeschichte).
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
• Erfordert die Verwendung von Warfarin (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Exposition von Warfarin erhöhen können).

• Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis die folgenden Wirkstoffe erhalten:

  • CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin
  • Starke CYP3A-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
• Vorhandensein positiver Testergebnisse für Hepatitis B, Hepatitis C und CMV.
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1 Tag 1), außer zur Diagnose.

• Einer der folgenden abnormalen Laborwerte:

  • Berechnete Kreatinin-Clearance < 50 ml/min unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung