Combinazione di Obinutuzumab e Venetoclax nel DLBCL recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

  • con recidiva istologicamente confermata entro 12 mesi dopo aver raggiunto una PR o una CR con la terapia iniziale contenente R-antraciclina, o
  • con refrattarietà alla terapia iniziale contenente R-antraciclina (non ottenendo almeno una risposta parziale)
  • Espressione della proteina Bcl-2 rilevata mediante immunoistochimica.
• Adeguata funzionalità degli organi,
• Almeno una lesione misurabile bidimensionalmente alla TC definita come > 1,5 cm nella sua dimensione più lunga.
• Disponibilità confermata di tessuto tumorale archiviato o appena sottoposto a biopsia che soddisfa le specifiche definite dal protocollo prima dell'arruolamento nello studio.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
• Adeguata funzione ematologica (a meno che non sia causata da una malattia sottostante, come stabilito da un esteso coinvolgimento del midollo osseo o come risultato di ipersplenismo secondario al coinvolgimento della milza da parte del linfoma secondo lo sperimentatore)

Criteri di esclusione:

• - Il paziente ha ricevuto qualsiasi altro trattamento sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, alle proteine ​​murine o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di obinutuzumab o venetoclax.
• DLBCL trasformato da altre neoplasie o DLBCL negativo per CD20.
• Radiazioni, chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Uso continuato di corticosteroidi > 30 mg/die di prednisone o equivalente. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi con ≤ 30 mg/die di prednisone o equivalente devono essere documentati per avere una dose stabile di almeno 4 settimane prima della randomizzazione (Ciclo 1 Giorno 1). I pazienti possono aver ricevuto un breve ciclo (<7 giorni) di steroidi sistemici (≤ 100 mg di prednisone equivalente) prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma.
• Performance status ECOG ≥ 3.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
• Infezioni croniche acute o non controllate.
• Diagnosi nota di HIV
• Malattia cerebrale o meningea nota (HL o qualsiasi altra eziologia), inclusi segni o sintomi di leucemia promielocitica.
• Malattia neurologica sintomatica che compromette le normali attività della vita quotidiana o richiede farmaci.
• Qualsiasi neuropatia periferica sensoriale o motoria maggiore o uguale al grado 2.

• Storia nota di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari:

  • infarto del miocardio entro 2 anni dall'ingresso nello studio,
  • Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA),
  • evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, comprese aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), angina o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo,
  • evidenza recente (entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio) di una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua.
• Pazienti con linfoma trasformato.
• Linfoma primitivo del SNC.
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima del trattamento.
• Storia di altri tumori maligni che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati (sono ammissibili pazienti con una storia di carcinoma a cellule basali o squamose trattato in modo curativo o melanoma di stadio 1 della pelle o carcinoma in situ della cervice).
• Saranno esclusi anche i pazienti con un tumore maligno che è stato trattato con la sola chirurgia con intento curativo, a meno che il tumore maligno sia stato in remissione documentata senza trattamento per ≥ 3 anni prima dell'arruolamento.
• Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente.
• Malattia polmonare significativa (inclusa malattia polmonare ostruttiva e anamnesi di broncospasmo).
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il trattamento con antibiotici EV o il ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Richiede l'uso di warfarin (a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco che possono potenzialmente aumentare l'esposizione al warfarin).

• Ha ricevuto i seguenti agenti entro 7 giorni prima della prima dose di venetoclax:

  • Inibitori del CYP3A come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina
  • Forti induttori del CYP3A come rifampicina, carbamazepina
• Pompelmo consumato, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti la prima dose di venetoclax.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altro tipo, abuso di alcol in corso o cirrosi.
• Presenza di risultati positivi al test per Epatite B, Epatite C e CMV.
• Intervento chirurgico importante recente (entro 6 settimane prima dell'inizio del Ciclo 1 Giorno 1), diverso dalla diagnosi.

• Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anomali:

  • Clearance della creatinina calcolata < 50 ml/min con l'uso della clearance della creatinina delle 24 ore o dell'equazione di Cockcroft-Gault modificata