Combinação de Obinutuzumabe e Venetoclax em DLBCL Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)

  • com recidiva confirmada histologicamente dentro de 12 meses após ter alcançado um PR ou CR com terapia inicial contendo R-antraciclina, ou
  • com refratariedade à terapia inicial contendo R-antraciclina (não atingindo pelo menos uma resposta parcial)
  • Expressão da proteína Bcl-2 detectada por imuno-histoquímica.
• Função adequada dos órgãos,
• Pelo menos uma lesão mensurável bidimensionalmente na tomografia computadorizada definida como > 1,5 cm em sua dimensão mais longa.
• Disponibilidade confirmada de tecido tumoral de arquivo ou biopsiado recentemente atendendo às especificações definidas pelo protocolo antes da inscrição no estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Função hematológica adequada (a menos que causada por doença subjacente, conforme estabelecido por envolvimento extenso da medula óssea ou como resultado de hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador)

Critério de exclusão:

• O paciente recebeu qualquer outro tratamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo.
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, proteínas murinas ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento obinutuzumabe ou venetoclax.
• DLBCL transformado de outras malignidades ou DLBCL CD20 negativo.
• Radiação, quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Uso contínuo de corticosteroide > 30 mg/dia de prednisona ou equivalente. Os pacientes que receberam tratamento com corticosteroides com ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente devem estar em uma dose estável de pelo menos 4 semanas de duração antes da randomização (Ciclo 1 Dia 1). Os pacientes podem ter recebido um ciclo breve (< 7 dias) de esteróides sistêmicos (≤ 100 mg de prednisona equivalente) antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma.
• Estado de desempenho ECOG ≥ 3.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• Infecções agudas ou crônicas descontroladas.
• Diagnóstico conhecido de HIV
• Doença cerebral ou meníngea conhecida (LH ou qualquer outra etiologia), incluindo sinais ou sintomas de LMP.
• Doença neurológica sintomática que compromete as atividades normais da vida diária ou requer medicamentos.
• Qualquer neuropatia periférica sensorial ou motora maior ou igual ao Grau 2.

• História conhecida de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares:

  • infarto do miocárdio dentro de 2 anos de entrada no estudo,
  • Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA),
  • evidência de condições cardiovasculares descontroladas atuais, incluindo arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva (ICC), angina ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa,
  • evidência recente (dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo) de uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem evidência de doença residual.
• Pacientes com linfoma transformado.
• Linfoma primário do SNC.
• Vacinação com vacinas vivas nos 28 dias anteriores ao tratamento.
• Histórico de outra malignidade que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados (pacientes com histórico de carcinoma basocelular ou escamoso tratado curativamente ou melanoma de estágio 1 da pele ou carcinoma in situ do colo do útero são elegíveis).
• Os pacientes com malignidade que foram tratados apenas com cirurgia com intenção curativa também serão excluídos, a menos que a malignidade tenha estado em remissão documentada sem tratamento por ≥ 3 anos antes da inscrição.
• Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados ou que possam aumentar o risco para o paciente.
• Doença pulmonar significativa (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo).
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Requer o uso de varfarina (devido a potenciais interações medicamentosas que podem potencialmente aumentar a exposição à varfarina).

• Recebeu os seguintes agentes dentro de 7 dias antes da primeira dose de venetoclax:

  • Inibidores do CYP3A, como fluconazol, cetoconazol e claritromicina
  • Indutores fortes do CYP3A, como rifampicina, carbamazepina
• Toranja consumida, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola 3 dias antes da primeira dose de venetoclax.
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, abuso atual de álcool ou cirrose.
• Presença de resultados de testes positivos para Hepatite B, Hepatite C e CMV.
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 6 semanas antes do início do Ciclo 1 Dia 1), exceto para diagnóstico.

• Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais:

  • Depuração de creatinina calculada < 50 mL/min com o uso da depuração de creatinina de 24 horas ou equação de Cockcroft-Gault modificada