Combinatie van Obinutuzumab en Venetoclax bij recidiverende of refractaire DLBCL

Inclusiecriteria:

• Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

  • met een histologisch bevestigde terugval binnen 12 maanden na het bereiken van een PR of CR met initiële R-anthracycline-bevattende therapie, of
  • met ongevoeligheid voor initiële R-anthracycline-bevattende therapie (niet bereiken van ten minste een gedeeltelijke respons)
  • Bcl-2-eiwitexpressie gedetecteerd door immunohistochemie.
• Adequate orgaanfunctie,
• Ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie op CT-scan gedefinieerd als > 1,5 cm in de langste dimensie.
• Bevestigde beschikbaarheid van gearchiveerd of vers gebiopteerd tumorweefsel dat voldoet aan de door het protocol gedefinieerde specificaties voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• Adequate hematologische functie (tenzij veroorzaakt door een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door uitgebreide betrokkenheid van het beenmerg of als gevolg van hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door lymfoom volgens de onderzoeker)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft binnen 28 dagen voor aanvang van het onderzoek een andere onderzoeksbehandeling gekregen.
• Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten, muriene eiwitten of voor een van de hulpstoffen in de geneesmiddelformulering van obinutuzumab of venetoclax.
• DLBCL getransformeerd van andere maligniteiten of CD20-negatieve DLBCL.
• Bestraling, chemotherapie of immunotherapie of een andere behandeling tegen kanker ≤ 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1.
• Lopend gebruik van corticosteroïden > 30 mg/dag prednison of equivalent. Van patiënten die een behandeling met corticosteroïden kregen met ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent moet worden gedocumenteerd dat ze op een stabiele dosis van ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie (cyclus 1 dag 1) zaten. Patiënten hebben mogelijk een korte (< 7 dagen) kuur met systemische steroïden (≤ 100 mg prednison-equivalent) gekregen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie voor controle van lymfoomgerelateerde symptomen.
• ECOG-prestatiestatus ≥ 3.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Acute of ongecontroleerde chronische infecties.
• Bekende diagnose van HIV
• Bekende cerebrale of meningeale ziekte (HL of een andere etiologie), inclusief tekenen of symptomen van PML.
• Symptomatische neurologische ziekte die de normale activiteiten van het dagelijks leven in gevaar brengt of medicijnen vereist.
• Elke sensorische of motorische perifere neuropathie hoger dan of gelijk aan graad 2.

• Bekende geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

  • myocardinfarct binnen 2 jaar na aanvang van de studie,
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen,
  • bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, congestief hartfalen (CHF), angina, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem,
  • recent bewijs (binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) van een linkerventrikelejectiefractie <50%.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste dosis of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en er zijn tekenen van resterende ziekte.
• Patiënten met getransformeerd lymfoom.
• Primair CZS-lymfoom.
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die van invloed kunnen zijn op de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten (patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of stadium 1 melanoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals komen in aanmerking).
• Patiënten met een maligniteit die alleen met een chirurgische ingreep met curatieve bedoelingen zijn behandeld, worden ook uitgesloten, tenzij de maligniteit in gedocumenteerde remissie zonder behandeling is geweest gedurende ≥ 3 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden of die het risico voor de patiënt kunnen vergroten.
• Significante longziekte (inclusief obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasme).
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Vereist het gebruik van warfarine (vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die mogelijk de blootstelling aan warfarine kunnen verhogen).

• Kreeg de volgende middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax:

  • CYP3A-remmers zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine
  • Sterke CYP3A-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine
• Geconsumeerde grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax.
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
• Aanwezigheid van positieve testresultaten voor Hepatitis B, Hepatitis C en CMV.
• Recente grote operatie (binnen 6 weken voorafgaand aan de start van cyclus 1 dag 1), anders dan voor diagnose.

• Een van de volgende abnormale laboratoriumwaarden:

  • Berekende creatinineklaring < 50 ml/min met gebruik van de 24-uurs creatinineklaring of gewijzigde Cockcroft-Gault-vergelijking