Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Durvalumab plus Tremelimumab in Kombination mit FOLFOX bei mCRC (MEDITREME)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen, die vom Probanden eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Männliches oder weibliches Alter über 18 Jahre
3. Leistungsstatus 0 oder 1 nach ECOG und WHO
4. Histologisch bestätigte Diagnosen von Darmkrebs mit positiv mutierten KRas.
5. Patienten mit metastasierter Erkrankung
6. First-Line-Therapie
7. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin > 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/L (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl > 100 x 109/L (> 100.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Albumin > 30 g/l
   • Kreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
9. Tumorevaluation in den vorangegangenen 4 Wochen bei Vorliegen mindestens einer messbaren Läsion nach RECIST 1.1 Kriterien
10. Mindestens 4 Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder anderen medikamentösen Therapie und/oder Strahlentherapie
11. Wiederherstellung auf Grad ≤ 1 von allen UE, die aus einer früheren Behandlung stammen, gemäß den Kriterien der NCI-CTCAE-Version 4.0
12. Biopsierbare Krankheit (für ergänzende Studien) oder Bereitschaft, der Verwendung von archiviertem Gewebe zu Forschungszwecken zuzustimmen
13. Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben oder bei Eintritt in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
14. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein
15. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum). Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen
3. Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-/CTLA-4-Inhibitor, einschließlich Durvalumab oder Tremelimumab

4. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb der 5 vorangegangenen Jahre mit geringem potenziellem Rezidivrisiko außer:

   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
5. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (14 Tage vor der erste Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKI erhalten haben (z. B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib) und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C). (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)
6. Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids
8. Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab, FOLFOX oder deren Hilfsstoffe in der Anamnese
9. Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad > 1) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfprodukt verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
10. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen
12. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
13. Geschichte der primären Immunschwäche
14. Geschichte der Organtransplantation, die die Verwendung von Immunsuppressiva erfordert
15. Geschichte der allogenen Organtransplantation
16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion; Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich: Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen; Herzblock zweiten Grades oder dritten Grades Mobitz II in der Vorgeschichte ohne permanenten Herzschrittmacher, Hypotonie; Claudicatio in Ruhestellung oder Ischämie innerhalb von 6 Monaten; aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Probanden, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B, Hepatitis C oder des humanen Immundefizienzvirus (HIV) aufweisen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder beeinträchtigen würden Fähigkeit des Probanden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
17. Schwere gleichzeitige Erkrankung oder Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würde
18. Laufende Behandlung mit CYP3A4-Substraten oder regelmäßige Einnahme von Grapefruitsaft
19. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
20. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
21. Hirnmetastasen oder Kompression des Rückenmarks
22. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
23. Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
24. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
25. Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide
26. Personen mit unkontrollierten Anfällen,
27. Personen unter Vormundschaft, Pflegschaft oder gerichtlichem Schutz
28. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen Hilfsstoff