Kombination von Durvalumab und Tremelimumab bei somatisch hypermutierten soliden Rezidivtumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren, die zuvor nicht mit einer Anti-PD-1/PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Immuntherapie behandelt wurden und deren Tumore eine hohe Tumormutationslast (TMB) (TMB hoch > 20 Mutationen/MB) oder mäßige TMB ( 10-20 Mutationen/MB) basierend auf Sequenzierung der nächsten Generation (NGS)
2. Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von mindestens 2 und Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
4. Genaue Dokumentation des Datums des Beginns der vorherigen Therapie und des Progressionsdatums, um TTP aus der letzten Therapie zu ermitteln
5. Der Patient muss mindestens 7 Tage vor dem Screening unabhängig von Transfusionen und mindestens 14 Tage vor dem Screening unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
6. Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3)
7. Thrombozytenzahl ≥100 (oder 75) x 109/l (>75.000 pro mm3)
8. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
10. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance
11. Die Auswirkungen von MEDI4736 und Tremelimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:
12. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat
13. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menses vor >1 Jahr oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahme für 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombination Durvalumab + Tremelimumab anzuwenden Therapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie. Nicht sterilisierte männliche Partner der Patientin müssen während dieser Zeit ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben; jedoch sind periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten.
15. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Durvalumab-Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Monotherapie. Sich nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen, ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten
16. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
17. Körpergewicht > 30 kg
18. Kohortenspezifische Zulassungsvoraussetzungen:
19. Fähigkeit, sich einer frischen Tumorbiopsie zum Zwecke des Screenings für diese klinische Studie zu unterziehen (einschließlich der Fähigkeit und Bereitschaft, eine gültige schriftliche Einwilligung zu erteilen) oder die Fähigkeit, auf eine verfügbare archivierte Tumorprobe zuzugreifen, die weniger als 6 Monate vor Studieneinschluss entnommen wurde, wenn es sich um einen frischen Tumor handelt Eine Biopsie ist mit einem akzeptablen klinischen Risiko nicht durchführbar und es wurde keine Vorbehandlung durchgeführt.
20. MSS-Tumor, dokumentiert durch: IHC-Test, der keinen Verlust von MLH-1, MSH-2, PMS2 oder MSH6 nahelegt. ODER PCR-Tests, die nicht auf MSI hindeuten

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapeutikum, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

2. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   1. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
3. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des IP (Prüfprodukt, in dieser Studie insbesondere die Kombination Durvalumab + Tremelimumab). Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
4. Geschichte der allogenen Organtransplantation

5. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

7. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis der IP (Durvalumab + Tremelimumab-Kombination) behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
8. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
9. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningealer Karzinomatose sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose, aufgrund von Symptomen, die durch Entzündungsreaktionen entstehen können, und weil sie häufig fortschreitende neurologische Funktionsstörungen entwickeln, die die Bewertung verfälschen würden, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden neurologische und andere unerwünschte Ereignisse. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil bei einer Steroiddosis von <10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent und Antikonvulsiva für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung
10. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
11. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist

12. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
13. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP
14. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie
15. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
16. Vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie mit Anti-PD-1/Anti-PDL1, einschließlich einer Durvalumab-Therapie, kombiniert mit einer CTLA-4-Therapie, einschließlich Tremelimumab