Bewertung der Immuntherapie, Durvalumab (MEDI4736) mit Tremelimumab für metastasierendes, nicht-transitionales Zellkarzinom des Harntrakts

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Körpergewicht > 30 kg
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes kleinzelliges Karzinom, Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom (bestätigt bei MSKCC) der Blase, des Harnleiters, der Harnröhre, des Urachus oder des Nierenbeckens. Patienten mit Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom müssen eine vorherrschende Plattenepithel- oder Adenokarzinomkomponente aufweisen, wie vom Pathologen des MSKCC überprüft. Wenn jedoch irgendein Element der kleinzelligen oder neuroendokrinen Differenzierung vorhanden ist, werden die Patienten als kleinzellig/neuroendokrin klassifiziert.
• Vor der Einschreibung ist eine Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus einer früheren Operation für korrelative Studien erforderlich. Die Patienten müssen repräsentative Nicht-TCC- oder Urotheltrakt-FFPE-Archivtumorproben haben (Tumorblöcke oder 30 ungefärbte Objektträger; Präferenz für Tumorblöcke). Diese Proben können zwischen dem Zeitpunkt der Einwilligung und dem Beginn der Behandlung eingereicht werden. Patienten mit < 30 Objektträgern können nach Rücksprache mit den Haupt- oder Co-Hauptprüfärzten aufgenommen werden.
• Klinischer Nachweis einer metastasierten Erkrankung (T4b, beliebiges N; beliebiges T, N2-3; M1).
• Lebenserwartung von 12 Wochen oder mehr, basierend auf der Einschätzung des behandelnden Prüfarztes.
• Nachweis einer messbaren Erkrankung nach RECIST 1.1.
• Patienten mit kleinzelligem Karzinom müssen nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten sein. Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom können zuvor unbehandelt gewesen sein oder nach vorangegangener systemischer Therapie eine Krankheitsprogression aufweisen. Eine Chemotherapie, die in Verbindung mit einer Primärbestrahlung als Strahlensensibilisator verabreicht wird, WIRD als systemische Chemotherapie gezählt. HINWEIS: Es gibt keine maximale Anzahl an vorherigen Behandlungen.
• Patienten mit Hirnmetastasen dürfen an der Studie teilnehmen, solange die Patienten ihre Behandlung für Hirnmetastasen abgeschlossen haben, keine Kortikosteroide mehr benötigen und asymptomatisch sind. Personen mit neurologischen Symptomen sollten sich nach Ermessen des behandelnden Arztes einem CT-Scan des Kopfes oder einer MRT des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 pro mm^3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm^3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 x institutionelle ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Einrichtung, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  • Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Männchen:

Kreatinin CL (ml/min)

= Gewicht (kg) x (140 - Alter) . 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min)

• Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dL)

  • Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

  • Gebärfähige Patientinnen und nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, sich an die folgenden Einschränkungen zu halten:

    • Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (Tabelle 3) anzuwenden 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie. Die Beendigung der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Es wird dringend empfohlen, dass nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin während dieser Zeit ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben.
    • Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach Erhalt der letzten Durvalumab-Dosis ein Kondom für Männer plus Spermizid verwenden Monotherapie. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sich nicht an sexuellen Aktivitäten zu beteiligen, ist eine akzeptable Praxis. Männliche Patienten sollten während dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Es wird dringend empfohlen, dass Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten während dieser Zeit ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
    • Hochwirksame Verhütungsmethoden, definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen.
  • Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb der letzten 14 Tage
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, oder einem Anti-CTLA-4, einschließlich Tremelimumab
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) < 21 Tage vor der Aufnahme.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Für kleinere Eingriffe wie Biopsie oder Platzierung des Gefäßzugangs ist keine Mindestzeit erforderlich.
• Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Jede ungelöste Toxizität aus einer früheren Krebstherapie muss zum Zeitpunkt der Registrierung auf mindestens ≤ Grad 1 (oder Ausgangswert) abgeklungen sein.

Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab und Tremelimumab verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt oder Co-Hauptprüfarzt eingeschlossen werden (z. Alopezie, Hörverlust, periphere Neuropathie).

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis, Zöliakie, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis , Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Autoimmunerkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
  • Patienten mit Divertikulose
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab. Totimpfstoffe, wie der injizierbare Influenza-Impfstoff, sind erlaubt.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Andere Malignome als die zu untersuchende Krankheit innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (wie angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, basal oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder unter aktiver Überwachung gemäß Standardbehandlung (z. Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.).
• Die Patienten sollten zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab- oder Tremelimumab-Infusion kein Blut zu spenden
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.