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Androgenreduktion bei angeborener Nebennierenhyperplasie (ARCH)

17. Dezember 2021 aktualisiert von: Perrin C White, MD, University of Texas Southwestern Medical Center

Eine multizentrische Phase-1-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Abirateronacetat als Zusatztherapie bei vorpubertären Kindern mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel

Kinder mit angeborener Nebennierenhyperplasie (CAH) aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels neigen dazu, erhöhte zirkulierende Androgene zu haben, was die Skelettreifung beschleunigen und die Körpergröße des Erwachsenen beeinträchtigen kann. Zusätzlich benötigen diese Kinder supraphysiologische Dosen von Hydrocortison, um die Sekretion von adrenalen Androgenvorläufern zu unterdrücken, und diese Behandlung kann das lineare Wachstum verzögern. Diese Studie zielt darauf ab, orales Abirateronacetat (Zytiga) als Ergänzung zu einer zugelassenen CAH-Therapie (orales Hydrocortison und Fludrocortison) für vorpubertäre Kinder mit klassischem 21-Hydroxylase-Mangel zu verwenden, um den täglichen Bedarf an Hydrocortison zu reduzieren.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Kongenitale Nebennierenhyperplasie (CAH) ist eine vererbte Unfähigkeit, Cortisol in der Nebenniere zu synthetisieren. Mehr als 90 % der Fälle werden durch einen Mangel an Steroid 21-Hydroxylase (CYP21, auch als CYP21A2, P450c21 bezeichnet), einem Cytochrom-P450-Enzym, das sich im endoplasmatischen Retikulum befindet, verursacht. Es katalysiert die Umwandlung von 17-Hydroxyprogesteron (17-OHP) zu 11-Desoxycortisol, einem Vorläufer von Cortisol, und von Progesteron zu Desoxycorticosteron, einem Vorläufer von Aldosteron. Aldosteronmangel kann in den ersten Lebenswochen zu Salzverlust mit nachfolgender Gedeihstörung, Hypovolämie, Schock und unbehandelt zum Tod führen. Da Patienten Cortisol nicht effizient synthetisieren können, wird die Nebennierenrinde durch Corticotropin (ACTH) stimuliert und überproduziert Cortisol-Vorstufen. Einige dieser Vorläufer werden zur Biosynthese von Sexualhormonen umgeleitet, was Anzeichen eines Androgenüberschusses verursachen kann, einschließlich mehrdeutiger Genitalien bei neugeborenen Frauen, schnelles postnatales Wachstum bei beiden Geschlechtern und beschleunigte Skelettreifung und verringerte Körpergröße im Erwachsenenalter. Die Patienten benötigen supraphysiologische Ersatzdosen von Glucocorticoiden, um die vom adrenocorticotropen Hormon (ACTH) gesteuerte adrenale Androgensynthese zu unterdrücken. Übermäßige Glukokortikoide sind mit übermäßiger Gewichtszunahme und Verlangsamung des linearen Wachstums verbunden. Es wäre wünschenswert, bei präpubertären Kindern die Exposition gegenüber überschüssigen Glucocorticoiden zu verringern und gleichzeitig die nachteiligen Wirkungen einer unangemessenen Exposition gegenüber Androgenen zu vermeiden. Abirateronacetat ist ein Prodrug von Abirateron, einem irreversiblen Inhibitor von 17α-Hydroxylase/C17, 20-Lyase (Cytochrom P450c17 [CYP17]), einem Schlüsselenzym, das für die Testosteronsynthese erforderlich ist. Dieses Mittel unterdrückt tatsächlich die adrenale Androgensekretion bei erwachsenen Frauen. In dieser Phase 2 wird festgestellt, ob diese Behandlung über 24 Monate das Fortschreiten des Knochenalters verzögert und somit die Prognose der Erwachsenengröße verbessert. Die vorliegende Studie ist die erste klinische Studie, die den Nutzen von Abirateronacetat als Mittel zur Verringerung des täglichen Bedarfs an Glukokortikoiden bei präpubertären Kindern mit 21-Hydroxylase-Mangel untersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

54

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90027
        • Children's Hospital of Los Angeles
        • Kontakt:
          • Mitchell Geffner, MD
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health
        • Kontakt:
          • Deborah Merke
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan
    • Texas

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Jahr bis 5 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Vorpubertäre Mädchen (Alter 2 Jahre [12 kg] bis einschließlich 8 Jahre; Skelettalter ≤ 9 Jahre) oder Jungen (Alter 2 Jahre [12 kg] bis einschließlich 9 Jahre; Skelettalter ≤ 10 Jahre).
  • Bestätigter klassischer 21-Hydroxylase-Mangel, erkennbar an den Genotypgruppen A, A1 oder B oder am klinischen Verlauf.
  • Erfordernis der Standardversorgung mit Fludrocortison (jede Dosis) und ≥ 10 mg/m2/Tag Hydrocortison für mindestens 1 Monat vor Studieneinwilligung.
  • Androstendion-Konzentrationen im Morgenserum > 1,5 x ULN nach 7-tägiger Gabe von Hydrocortison-Dosen, die für den physiologischen Ersatz erforderlich sind.
  • Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Anzeichen einer zentralen Pubertät: Tanner-Stadium >2 für die Brustentwicklung bei Mädchen oder Hodenvolumen >4 ml bei Jungen oder zufälliges LH >0,3 mIU/ml.
  • Aktuelle oder Vorgeschichte von Hepatitis jeglicher Ätiologie.
  • Abnormale Leberfunktionstests (Transaminasen > 3X ULN).
  • Abnorme Nierenfunktionstests (BUN oder Kreatinin > 1,5 ULN).
  • Signifikante Anämie (Hämoglobin < 12 g/dl).
  • Klinisch signifikante EKG-Anomalie
  • Eine Geschichte eines Malabsorptionssyndroms.
  • Nachweis einer aktiven Malignität.
  • Koexistierende Erkrankung, die das lineare Wachstum beeinträchtigen kann oder die eine Begleittherapie erfordert, die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigt.
  • Behandlung mit potenziell hepatotoxischen Medikamenten, CYP2D6, starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4
  • Behandlung mit Medikamenten zur Beeinflussung der Pubertät oder der Synthese von Sexualsteroiden, einschließlich Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten, Aromatasehemmern oder Androgenrezeptorblockern
  • Behandlung mit Wachstumshormon
  • Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Abirateronacetat oder seinen sonstigen Bestandteilen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Täglich Placebo plus übliche Erhaltungstherapie mit Hydrocortison und Fludrocortison.
Arzneimittel: Placebo
Tägliches Placebo für 2 Jahre.
Arzneimittel: Hydrocortison
Hydrocortison wird mit einer Anfangsdosis von 7-9 mg/M2/Tag verabreicht und je nach Bedarf basierend auf 17-Hydroxyprogesteron- und ACTH-Spiegeln angepasst.
Arzneimittel: Fludrocortison
Fludrocortison wird in der Dosis verabreicht, die der Proband zu Beginn der Studie einnahm, und nach Bedarf angepasst, um das Plasma-Renin im hohen Normalbereich zu halten.
Experimental: Abirateronacetat
Tägliche Gabe von Abirateronacetat in der in Phase 1 festgelegten Dosis plus übliche Erhaltungstherapie mit Hydrocortison und Fludrocortison.
Arzneimittel: Hydrocortison
Hydrocortison wird mit einer Anfangsdosis von 7-9 mg/M2/Tag verabreicht und je nach Bedarf basierend auf 17-Hydroxyprogesteron- und ACTH-Spiegeln angepasst.
Arzneimittel: Fludrocortison
Fludrocortison wird in der Dosis verabreicht, die der Proband zu Beginn der Studie einnahm, und nach Bedarf angepasst, um das Plasma-Renin im hohen Normalbereich zu halten.
Arzneimittel: Abirateronacetat
Tägliches orales Abirateronacetat für 2 Jahre. Die Dosis wird basierend auf pharmakodynamischen Daten aus Phase 1 festgelegt.
Andere Namen:
  • Zytiga

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Fortschreiten des Knochenalters
Zeitfenster: 104 Wochen
Fortschritt gegenüber dem Ausgangswert bei der radiologisch bestimmten Skelettreifung
104 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 104 Wochen
104 Wochen
Gewicht
Zeitfenster: 104 Wochen
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt alle 6 Monate.
104 Wochen
Body-Mass-Index Z-Score
Zeitfenster: 104 Wochen
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, bestimmt alle 6 Monate.
104 Wochen
Voraussichtliche Erwachsenengröße
Zeitfenster: 104 Wochen
Abgeleitet aus Körpergröße und röntgenologisch ermittelter Skelettreifung, alle 6 Monate ermittelt
104 Wochen
Zur Normalisierung des Androstendionspiegels ist eine Hydrocortison-Dosis erforderlich
Zeitfenster: 104 Wochen
Die Hydrocortison-Dosis (gemessen in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche pro Tag) wird vom behandelnden Arzt alle 3 Monate verblindet angepasst, um das Serum-Androstendion im normalen Bereich zu halten, mit erforderlichen Erhöhungen, um das ACTH < 5-fach zu halten obere Grenze des Referenzbereichs.
104 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Texas Southwestern Medical Center

Mitarbeiter

National Institutes of Health Clinical Center (CC)
University of Michigan
Children's Hospital Los Angeles
Feinstein Institute for Medical Research

Ermittler

  • Hauptermittler: Perrin C White, MD, UT Southwestern Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Januar 2023

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2026

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Januar 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. April 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. Juni 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

7. Juni 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Dezember 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. Dezember 2021

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 042015-068

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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