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Réduction des androgènes dans l'hyperplasie congénitale des surrénales (ARCH)

17 décembre 2021 mis à jour par: Perrin C White, MD, University of Texas Southwestern Medical Center

Une étude multicentrique de phase 1-2 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'acétate d'abiratérone en tant que traitement d'appoint chez les enfants prépubères atteints d'un déficit classique en 21-hydroxylase

Les enfants atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) due à un déficit en 21-hydroxylase ont tendance à avoir des taux circulants élevés d'androgènes, ce qui peut accélérer la maturation squelettique et avoir un impact négatif sur la taille adulte. De plus, ces enfants ont besoin de doses supraphysiologiques d'hydrocortisone pour supprimer la sécrétion de précurseurs d'androgènes surrénaux, et ce traitement peut retarder la croissance linéaire. Cette étude vise à utiliser l'acétate d'abiratérone par voie orale (Zytiga) en complément d'un traitement CAH approuvé (hydrocortisone et fludrocortisone par voie orale) pour les enfants prépubères présentant un déficit classique en 21-hydroxylase afin de réduire les besoins quotidiens en hydrocortisone.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une incapacité héréditaire à synthétiser le cortisol dans la glande surrénale. Plus de 90% des cas sont dus à un déficit en stéroïde 21-hydroxylase (CYP21, également appelé CYP21A2, P450c21), qui est une enzyme du cytochrome P450 située dans le réticulum endoplasmique. Il catalyse la conversion de la 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) en 11-désoxycortisol, un précurseur du cortisol, et de la progestérone en désoxycorticostérone, un précurseur de l'aldostérone. Une carence en aldostérone peut entraîner une perte de sel entraînant un retard de croissance, une hypovolémie, un état de choc et, en l'absence de traitement, la mort au cours des premières semaines de vie. Parce que les patients ne peuvent pas synthétiser efficacement le cortisol, le cortex surrénalien est stimulé par la corticotropine (ACTH) et surproduit les précurseurs du cortisol. Certains de ces précurseurs sont détournés vers la biosynthèse des hormones sexuelles, ce qui peut provoquer des signes d'excès d'androgènes, notamment des organes génitaux ambigus chez les nouveau-nés, une croissance postnatale rapide chez les deux sexes, une maturation squelettique accélérée et une taille adulte réduite. Les patients ont besoin de doses de remplacement supraphysiologiques de glucocorticoïdes pour supprimer la synthèse des androgènes surrénaliens induite par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). Un excès de glucocorticoïdes est associé à une prise de poids excessive et à un ralentissement de la croissance linéaire. Il serait souhaitable chez l'enfant prépubère de diminuer l'exposition à l'excès de glucocorticoïdes tout en évitant les effets indésirables d'une exposition inappropriée aux androgènes. L'acétate d'abiratérone est un promédicament de l'abiratérone, un inhibiteur irréversible de la 17α hydroxylase/C17, 20-lyase (cytochrome P450c17 [CYP17]), une enzyme clé nécessaire à la synthèse de la testostérone. Cet agent supprime en effet la sécrétion d'androgènes surrénaliens chez la femme adulte. Cette phase 2 déterminera si, sur 24 mois, ce traitement retarde l'avancement de l'âge osseux et améliore ainsi le pronostic de taille adulte. La présente étude est le premier essai clinique à explorer l'utilité de l'acétate d'abiratérone comme moyen de réduire les besoins quotidiens en glucocorticoïdes chez les enfants prépubères présentant un déficit en 21-hydroxylase.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

54

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Children's Hospital of Los Angeles
        • Contact:
          • Mitchell Geffner, MD
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health
        • Contact:
          • Deborah Merke
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan
    • Texas

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 5 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Filles prépubères (âge 2 ans [12 kg] à 8 ans inclus ; âge squelettique ≤ 9 ans) ou garçons (âge 2 ans [12 kg] à 9 ans inclus ; âge squelettique ≤ 10 ans).
  • Déficit classique confirmé en 21-hydroxylase évident par les groupes de génotype A, A1 ou B, ou par l'évolution clinique.
  • Exigence pour la norme de soins fludrocortisone (toute dose) et ≥ 10 mg/m2/jour d'hydrocortisone pendant au moins 1 mois avant le consentement à l'étude.
  • Concentrations sériques matinales d'androstènedione > 1,5 x LSN après 7 jours d'administration des doses d'hydrocortisone requises pour le remplacement physiologique.
  • Consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

  • Preuve de puberté centrale : stade de Tanner > 2 pour le développement mammaire chez les filles ou volume testiculaire > 4 mL chez les garçons, ou LH aléatoire > 0,3 mUI/mL.
  • Hépatite actuelle ou antécédente de toute étiologie.
  • Tests de la fonction hépatique anormaux (transaminases> 3X LSN).
  • Tests de la fonction rénale anormaux (BUN ou créatinine> 1,5 LSN).
  • Anémie importante (hémoglobine < 12 g/dl).
  • Anomalie ECG cliniquement significative
  • Une histoire d'un syndrome de malabsorption.
  • Preuve de malignité active.
  • Maladie coexistante pouvant interférer avec la croissance linéaire ou nécessitant un traitement concomitant susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude.
  • Traitement avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, CYP2D6, inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4
  • Traitement avec des médicaments pour affecter la puberté ou la synthèse des stéroïdes sexuels, y compris les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines, les inhibiteurs de l'aromatase ou les bloqueurs des récepteurs aux androgènes
  • Traitement par hormone de croissance
  • Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à l'acétate d'abiratérone ou à ses excipients.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo
Un placebo quotidien, plus un traitement d'entretien habituel avec de l'hydrocortisone et de la fludrocortisone.
Médicament: Placebo
Placebo quotidien pendant 2 ans.
Médicament: Hydrocortisone
L'hydrocortisone sera administrée à une dose initiale de 7-9 mg/M2/j et ajustée si nécessaire en fonction des taux de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH.
Médicament: Fludrocortisone
La fludrocortisone sera administrée à la dose que le sujet prenait lors d'une entrée dans l'étude et ajustée si nécessaire pour maintenir la rénine plasmatique dans la plage normale élevée.
Expérimental: Acétate d'abiratérone
Acétate d'abiratérone administré quotidiennement à la dose déterminée en phase 1, plus traitement d'entretien habituel par hydrocortisone et fludrocortisone.
Médicament: Hydrocortisone
L'hydrocortisone sera administrée à une dose initiale de 7-9 mg/M2/j et ajustée si nécessaire en fonction des taux de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH.
Médicament: Fludrocortisone
La fludrocortisone sera administrée à la dose que le sujet prenait lors d'une entrée dans l'étude et ajustée si nécessaire pour maintenir la rénine plasmatique dans la plage normale élevée.
Médicament: Acétate d'abiratérone
Acétate d'abiratérone oral quotidien pendant 2 ans. La dose sera spécifiée sur la base des données pharmacodynamiques de la phase 1.
Autres noms:
  • Zytiga

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Avancement de l'âge osseux
Délai: 104 semaines
Avancement par rapport au départ dans la maturation squelettique déterminée par radiographie
104 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre d'événements indésirables
Délai: 104 semaines
104 semaines
Poids
Délai: 104 semaines
Changement par rapport à la ligne de base, déterminé tous les 6 mois.
104 semaines
Indice de masse corporelle Z-score
Délai: 104 semaines
Changement par rapport à la ligne de base, déterminé tous les 6 mois.
104 semaines
Taille adulte prévue
Délai: 104 semaines
Dérivé de la taille et de la maturation squelettique déterminée par radiographie, déterminée tous les 6 mois
104 semaines
Dose d'hydrocortisone nécessaire pour normaliser les taux d'androstènedione
Délai: 104 semaines
La dose d'hydrocortisone (mesurée en milligrammes par mètre carré de surface corporelle, par jour) sera ajustée en aveugle tous les 3 mois par le médecin traitant pour maintenir l'androstènedione sérique dans la plage normale, avec des augmentations si nécessaire pour maintenir l'ACTH < 5 fois la limite supérieure de la plage de référence.
104 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Texas Southwestern Medical Center

Collaborateurs

National Institutes of Health Clinical Center (CC)
University of Michigan
Children's Hospital Los Angeles
Feinstein Institute for Medical Research

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Perrin C White, MD, UT Southwestern Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2023

Achèvement primaire (Anticipé)

1 janvier 2026

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 avril 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 juin 2018

Première publication (Réel)

7 juin 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 décembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 décembre 2021

Dernière vérification

1 décembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 042015-068

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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