Sicherheit und Wirksamkeit von Bexagliflozin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung

Jeder Proband musste die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

1. Seien Sie ein männlicher oder weiblicher Erwachsener im Alter zwischen 18 und 75 Jahren
2. Sie haben einen Body-Mass-Index (BMI) von 18,0 kg/m2 bis 40,0 kg/m2
3. An mehreren Stellen in beiden Armen muss über einen ausreichenden venösen Zugang verfügen
4. Seien Sie bereit, sich gemäß dem Protokoll auf die klinische Forschungseinrichtung zu beschränken
5. Sie müssen in der Lage sein, die Erklärung der Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und behördlichen Richtlinien abzugeben
6. Nur für Probanden in der Gruppe der Leberfunktionsstörungen: Es muss eine mittelschwere Leberfunktionsstörung mit einem Child-Pugh-Score von 7 bis 9 diagnostiziert werden und sie müssen sich abgesehen von der Leberfunktionsstörung und den damit verbundenen Erkrankungen in einem stabilen allgemeinen Gesundheitszustand befinden.

7. Nur für Probanden der gesunden Kontrollgruppe:

   • Sie müssen bei allgemein guter Gesundheit sein und hinsichtlich Alter (± 10 Jahre), Gewicht (± 10 %), Geschlecht und Raucherstatus mit den einzelnen Probanden in der Gruppe mit eingeschränkter Leberfunktion übereinstimmen
   • Zum Zeitpunkt des Screenings weder Anzeichen einer aktiven Infektion aufweisen noch sich einer Behandlung mit Antibiotika unterziehen.

Potenzielle Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen:

1. Eine klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Allergie gegen Medikamente oder Latex
2. Ein positives Alkohol- oder Drogenergebnis basierend auf einer Urinprobe oder einem Alkoholtest beim Screening oder bei der Aufnahme in die Klinik
3. Eine Spende von 400 ml Vollblut innerhalb von zwei Monaten, 200 ml Vollblut innerhalb eines Monats oder Blutbestandteilen oder Plasma innerhalb von 14 Tagen vor Tag 0
4. Eine Vorgeschichte der Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor Tag 0, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
5. Eine Vorgeschichte der Exposition gegenüber einem SGLT2-Inhibitor innerhalb von 3 Monaten vor Tag 0 oder die Teilnahme an früheren klinischen Studien mit Bexagliflozin
6. Vorgeschichte einer Exposition gegenüber Probenecid, Rifampin oder anderen potenziell starken UGT1A9-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 2 Monaten nach Tag 0
7. Ein klinisch signifikantes abnormales Elektrokardiogramm (EKG), das Folgendes umfasst, aber nicht beschränkt ist auf: Herzfrequenz < 40 oder > 110 Schläge pro Minute, QRS > 160 ms, QTc > 480 ms (korrigiert nach der Bazett-Formel) oder jede klinisch signifikante Arrhythmie, einschließlich Mobitz-Typ-II Herzblock 2. Grades und bifaszikulärer Block
8. Eine Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder ein positiver Titer für HIV-Antikörper
9. Eine Vorgeschichte von Impfungen (mit Ausnahme der Grippeimpfung) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0
10. Eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml·min-1 pro 1,73 m2, berechnet durch die Gleichung zur Änderung der Ernährung in der Studie zu Nierenerkrankungen
11. Schwere oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung oder eine Vorgeschichte von Nieren-, anderen Organ-, Knochenmarks- oder Stammzelltransplantationen
12. Wenn männlich, nicht bereit, für die Dauer der Studie und einen Zeitraum von 14 Tagen nach der Entlassung aus der Klinik auf eine Samenspende zu verzichten oder beim Geschlechtsverkehr eine geeignete Empfängnisverhütung anzuwenden. Teilnahmeberechtigt waren chirurgisch sterile männliche Probanden
13. Wenn Sie weiblich und im gebärfähigen Alter sind und nicht bereit sind, für die Dauer der Studie und 14 Tage nach der Entlassung aus der Klinik eine angemessene Verhütungsmethode zur Vermeidung oder Verhinderung einer Schwangerschaft anzuwenden. Teilnahmeberechtigt waren chirurgisch sterile (infolge einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie) oder postmenopausale (Ausbleiben der Menstruation nach mehr als 12 Monaten und Alter > 45 Jahre) weibliche Probanden. Bei allen Frauen musste beim Screening und bei der Aufnahme in die Klinik ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen
14. Unwilligkeit, ab 7 Tagen vor Tag 0 bis zur Entlassung aus der Klinik auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitprodukten zu verzichten
15. Vorbestehende Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 30.000 Blutplättchen) beim Screening oder andere klinisch bedeutsame Befunde beim vollständigen Blutbildtest (CBC).
16. Eine Vorgeschichte mit aktueller fieberhafter Erkrankung, hepatozellulärem Karzinom, akuter Lebererkrankung, schwerer hepatischer Enzephalopathie oder biliärer Leberzirrhose.
17. Eine Vorgeschichte schwerwiegender akuter medizinischer Erkrankungen (neue Erkrankungen und/oder Verschlimmerung bereits bestehender Erkrankungen oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments), aktive alkoholische Hepatitis, aktuelle oder aktuelle (innerhalb von 2 Monaten vor Tag 0) Vorgeschichte schwerwiegender Magen-Darm-Erkrankungen
18. Klinischer Nachweis von schwerem Aszites nach Einschätzung des Prüfarztes
19. Eine Geschichte des chirurgischen portosystemischen Shunts

20. Nur für Probanden der gesunden Kontrollgruppe:

    • Ein systolischer Blutdruck (SBP) im Sitzen von < 90 oder > 140 mmHg, bestätigt durch wiederholte Messung
    • Ein diastolischer Blutdruck (DBP) im Sitzen von < 40 oder > 90 mmHg
    • Eine Vorgeschichte der Einnahme von Vitaminpräparaten oder Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut und Ginseng) innerhalb von 7 Tagen vor Tag 0 oder von koffein- und methylxanthinhaltigen Lebensmitteln/Getränken (z. B. Tee, Schokolade) innerhalb von 48 Stunden vor Tag 0
    • Eine Vorgeschichte des Konsums verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier Arzneimittel (OTC) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Tag 0
    • Eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder Leberschäden, angezeigt durch Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), > 2,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening oder Serumbilirubin > 1,5 × ULN
    • Hinweise auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

21. Nur für Probanden in der Gruppe mit eingeschränkter Leberfunktion:

    • Ein sitzender SBP von < 80 oder > 160 mmHg, bestätigt durch wiederholte Messung
    • Ein DBP im Sitzen von < 40 oder > 100 mmHg
    • Eine Vorgeschichte aller neuen verschreibungspflichtigen Medikamente innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0
    • Eine Vorgeschichte mit schwankender oder sich schnell verschlechternder Leberfunktion oder das Auftreten stark variierender oder sich verschlimmernder klinischer und/oder labortechnischer Anzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb des Screening-Zeitraums
22. Jeder andere schwerwiegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes ein erhebliches Risiko für den Probanden darstellen oder die Interpretation von Sicherheits-, PK- oder PD-Daten beeinträchtigen würde