Sicurezza ed efficacia di Bexagliflozin in soggetti con compromissione epatica moderata

Ogni soggetto doveva soddisfare i seguenti criteri per essere ammesso allo studio:

1. Essere adulti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni
2. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 kg/m2 e 40,0 kg/m2
3. Avere un accesso venoso adeguato in più siti in entrambe le braccia
4. Essere disposti a essere confinati nella struttura di ricerca clinica come richiesto dal protocollo
5. Essere in grado di comprendere la spiegazione del consenso informato ed essere disposti a fornire il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e normative
6. Solo per i soggetti nel gruppo con compromissione epatica: avere una diagnosi di compromissione epatica moderata con un punteggio Child-Pugh da 7 a 9 ed essere in condizioni di salute generale stabili a parte la compromissione epatica e le condizioni correlate.

7. Solo per i soggetti nel gruppo di controllo sano:

   • Essere in buona salute generale con dati demografici e caratteristiche basali corrispondenti ai singoli soggetti nel gruppo con compromissione epatica per età (± 10 anni), peso (± 10%), sesso e abitudine al fumo
   • Non mostrare alcuna prova di un'infezione attiva né subire alcun trattamento con antibiotici al momento dello screening.

I potenziali soggetti che soddisfacevano uno dei seguenti criteri non erano idonei a partecipare:

1. Una storia clinicamente significativa di allergia ai farmaci o al lattice
2. Un risultato positivo per alcol o droghe basato su un campione di urina o un test dell'etilometro allo screening o al ricovero in clinica
3. Una donazione di 400 ml di sangue intero entro due mesi, 200 ml di sangue intero entro un mese o componenti del sangue o plasma entro 14 giorni prima del giorno 0
4. Una storia di esposizione a un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale prima del giorno 0, a seconda di quale sia stata la più lunga
5. Una storia di esposizione a qualsiasi inibitore SGLT2 entro 3 mesi prima del giorno 0 o partecipazione a precedenti studi clinici con bexagliflozin
6. Una storia di esposizione a probenecid, rifampicina o qualsiasi potenziale forte induttore o inibitore di UGT1A9 entro 2 mesi dal giorno 0
7. Un elettrocardiogramma (ECG) anormale clinicamente significativo che include ma non è limitato a: frequenza cardiaca < 40 o > 110 bpm, QRS> 160 ms, QTc> 480 ms (corretto dalla formula di Bazett) o qualsiasi aritmia clinicamente significativa incluso Mobitz di tipo II Blocco cardiaco di 2° grado e blocco bifascicolare
8. Una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un titolo positivo per l'anticorpo HIV
9. Una storia di vaccinazione (ad eccezione del vaccino antinfluenzale) entro 30 giorni prima del giorno 0
10. Una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL·min-1 per 1,73 m2 calcolata dalla modifica della dieta nell'equazione dello studio sulla malattia renale
11. Disfunzione renale grave o moderata o anamnesi di trapianto di reni, altri organi, midollo osseo o cellule staminali
12. Se maschio, non disposto ad astenersi dal donare lo sperma o ad utilizzare un controllo delle nascite appropriato durante i rapporti sessuali per la durata dello studio e un periodo di 14 giorni dopo la dimissione dalla clinica. Erano ammissibili soggetti di sesso maschile chirurgicamente sterili
13. - Se di sesso femminile e potenzialmente fertile, riluttante a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare o prevenire la gravidanza per la durata dello studio e 14 giorni dopo la dimissione dalla clinica. Erano ammissibili soggetti di sesso femminile chirurgicamente sterili (a seguito di isterectomia o ooforectomia bilaterale) o in postmenopausa (assenza di mestruazioni superiori a 12 mesi ed età > 45 anni). Tutte le donne dovevano avere un test di gravidanza negativo allo screening e al ricovero in clinica
14. Riluttanza a rinunciare al consumo di pompelmo e prodotti a base di pompelmo da 7 giorni prima del giorno 0 fino alla dimissione dalla clinica
15. Trombocitopenia preesistente (conta ematica piastrinica <30.000 piastrine) allo screening o altri risultati clinicamente significativi nel test emocromocitometrico completo (CBC).
16. Una storia di malattia febbrile in corso, carcinoma epatocellulare, malattia epatica acuta, encefalopatia epatica grave o cirrosi epatica biliare.
17. Una storia di malattia medica acuta significativa (nuove condizioni e/o esacerbazione di condizioni preesistenti o intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio), epatite alcolica attiva, storia attuale o recente (entro 2 mesi prima del giorno 0) di malattia gastrointestinale significativa
18. Evidenza clinica di ascite grave, secondo il giudizio dello sperimentatore
19. Una storia di shunt portosistemico chirurgico

20. Solo per i soggetti nel gruppo di controllo sano:

    • Una pressione arteriosa sistolica da seduto (SBP) di <90 o > 140 mmHg, confermata dalla misurazione ripetuta
    • Una pressione arteriosa diastolica da seduto (DBP) < 40 o > 90 mmHg
    • Una storia di uso di preparati vitaminici o integratori (inclusi erba di San Giovanni e ginseng) nei 7 giorni prima del giorno 0, o caffeina e metilxantina (ad es. Tè, cioccolato) contenenti cibi/bevande nelle 48 ore prima del giorno 0
    • Una storia di uso di farmaci da prescrizione o da banco (OTC) entro 7 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale dei due fosse più lungo, prima del giorno 0
    • Una storia di malattia epatica o danno epatico come indicato da alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), > 2,5 × il limite superiore della norma (ULN) allo screening o bilirubina sierica > 1,5 × ULN
    • Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

21. Solo per i soggetti nel gruppo con compromissione epatica:

    • Una PAS da seduti di <80 o >160 mmHg, confermata dalla ripetizione della misurazione
    • Un DBP seduto di < 40 o > 100 mmHg
    • Una storia di qualsiasi nuova prescrizione di farmaci entro 30 giorni prima del giorno 0
    • Una storia di funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento o la produzione di segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica ampiamente variabili o in peggioramento durante il periodo di screening
22. Qualsiasi altra grave condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio significativo per il soggetto o interferirebbe con l'interpretazione dei dati di sicurezza, PK o PD