Seguridad y eficacia de bexagliflozina en sujetos con insuficiencia hepática moderada

Cada sujeto tenía que cumplir con los siguientes criterios para ser elegible para el estudio:

1. Ser hombre o mujer mayor de edad entre 18 y 75 años
2. Tener un índice de masa corporal (IMC) de 18,0 kg/m2 a 40,0 kg/m2
3. Tener acceso venoso adecuado en múltiples sitios en ambos brazos
4. Estar dispuesto a ser confinado al centro de investigación clínica según lo requiera el protocolo.
5. Ser capaz de comprender la explicación del consentimiento informado y estar dispuesto a proporcionar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y reglamentarias.
6. Solo para sujetos en el grupo de insuficiencia hepática: Tener un diagnóstico de insuficiencia hepática moderada con una puntuación de Child-Pugh de 7 a 9 y tener una salud general estable aparte de la insuficiencia hepática y sus condiciones relacionadas.

7. Solo para sujetos en el grupo de control sano:

   • Gozar de buena salud en general con datos demográficos y características basales coincidentes con los sujetos individuales en el grupo de insuficiencia hepática por edad (± 10 años), peso (± 10 %), sexo y tabaquismo
   • No presentar evidencia de una infección activa ni someterse a ningún tratamiento con antibióticos en el momento de la selección.

Los sujetos potenciales que cumplieron con cualquiera de los siguientes criterios no fueron elegibles para participar:

1. Antecedentes clínicamente significativos de alergia a fármacos o al látex.
2. Un resultado positivo de alcohol o drogas basado en una muestra de orina o prueba de alcoholemia en la selección o en la admisión a la clínica
3. Una donación de 400 ml de sangre completa dentro de los dos meses, 200 ml de sangre completa dentro de un mes o componentes sanguíneos o plasma dentro de los 14 días anteriores al Día 0
4. Un historial de exposición a un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias del fármaco en investigación antes del día 0, lo que sea más largo
5. Antecedentes de exposición a cualquier inhibidor de SGLT2 en los 3 meses anteriores al día 0 o participación en ensayos clínicos previos de bexagliflozina
6. Antecedentes de exposición a probenecid, rifampicina o cualquier inductor o inhibidor potencial potente de UGT1A9 en los 2 meses anteriores al día 0
7. Un electrocardiograma (ECG) anormal clínicamente significativo que incluye pero no se limita a: frecuencia cardíaca < 40 o > 110 lpm, QRS > 160 ms, QTc > 480 ms (corregido por la fórmula de Bazett) o cualquier arritmia clínicamente significativa, incluida Mobitz tipo II Bloqueo cardíaco de segundo grado y bloqueo bifascicular
8. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o un título positivo de anticuerpos contra el VIH
9. Un historial de vacunación (con la excepción de la vacuna contra la gripe) dentro de los 30 días anteriores al Día 0
10. Una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml·min-1 por 1,73 m2 calculada mediante la modificación de la dieta en la ecuación del estudio de enfermedad renal
11. Disfunción renal grave o moderada o antecedentes de riñón, otro órgano, médula ósea o trasplante de células madre
12. Si es hombre, no está dispuesto a abstenerse de donar esperma o de usar un método anticonceptivo apropiado al tener relaciones sexuales durante el estudio y un período de 14 días después del alta de la clínica. Los sujetos masculinos estériles quirúrgicamente fueron elegibles
13. Si es mujer y en edad fértil, no está dispuesta a usar un método anticonceptivo adecuado para evitar o prevenir el embarazo durante la duración del estudio y 14 días después del alta de la clínica. Las mujeres estériles quirúrgicamente (como resultado de histerectomía u ooforectomía bilateral) o posmenopáusicas (ausencia de menstruaciones mayores de 12 meses y edad > 45 años) fueron elegibles. Todas las mujeres debían haber tenido una prueba de embarazo negativa en la selección y en el ingreso a la clínica.
14. Falta de voluntad para renunciar al consumo de toronja y productos de toronja desde los 7 días anteriores al día 0 hasta el alta de la clínica
15. Trombocitopenia preexistente (recuento sanguíneo de plaquetas < 30 000 plaquetas) en la selección u otros hallazgos clínicamente significativos en la prueba de hemograma completo (CBC).
16. Antecedentes de enfermedad febril actual, carcinoma hepatocelular, enfermedad hepática aguda, encefalopatía hepática grave o cirrosis hepática biliar.
17. Antecedentes de enfermedades médicas agudas significativas (condiciones nuevas y/o exacerbación de condiciones preexistentes o cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio), hepatitis alcohólica activa, antecedentes actuales o recientes (dentro de los 2 meses anteriores al Día 0) de enfermedades gastrointestinales significativas
18. Evidencia clínica de ascitis grave, a juicio del investigador
19. Una historia de derivación portosistémica quirúrgica

20. Solo para sujetos en el grupo de control sano:

    • Una presión arterial sistólica (PAS) sentada de < 90 o > 140 mmHg, confirmada por medición repetida
    • Una presión arterial diastólica (PAD) sentada de < 40 o > 90 mmHg
    • Un historial de preparación de vitaminas o uso de suplementos (incluyendo hierba de San Juan y ginseng) dentro de los 7 días anteriores al Día 0, o cafeína y metilxantina (p. ej., té, chocolate) que contienen alimentos/bebidas dentro de las 48 horas anteriores al Día 0
    • Un historial de uso de medicamentos recetados o de venta libre (OTC) dentro de los 7 días o 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más largo, antes del Día 0
    • Antecedentes de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por una alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), > 2,5 × el límite superior normal (ULN) en la selección, o bilirrubina sérica > 1,5 × ULN
    • Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)

21. Solo para sujetos en el grupo de insuficiencia hepática:

    • Una PAS sentada de < 80 o > 160 mmHg, confirmada por medición repetida
    • Una PAD sentada de < 40 o > 100 mmHg
    • Un historial de cualquier medicamento recetado nuevo dentro de los 30 días anteriores al Día 0
    • Antecedentes de función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente o la producción de signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática muy variables o que empeoran dentro del período de selección.
22. Cualquier otra afección médica grave que, en opinión del investigador, suponga un riesgo significativo para el sujeto o interfiera con la interpretación de los datos de seguridad, PK o PD.