nicht_invasiver_aICP_Tumor (aICPTumor)

Primäre Hirntumoren sind bei Erwachsenen seltener als metastasierende Tumoren. Die häufigsten sind Glioblastoma multiforme, Metastasen, anaplastisches Astrozytom, Meningiom, Hypophysentumoren und Vestibularisschwannom. 70 % der Tumoren bei Erwachsenen sind supratentoriell. Die infratentoriellsten Tumoren sind Metastasen, Schwannome, Meningeome, Epidermoid, Hämangioblastome und Hirnstammgliome. Ursachen von Hirntumoren sind Genetik, Bestrahlung, Immunsuppression, Viren und Chemotherapie.

Klinisch stellen sich Patienten mit neurologischen Defiziten wie Hemiparese, Hirnnerveninsuffizienz oder Anzeichen eines erhöhten ICP wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Wachsamkeitsstörungen vor. Nach der klinischen Beurteilung wird eine Standard-MRT mit Kontrastmittel durchgeführt, um die Größe und Struktur des Tumors, die Kontrastmittelaufnahme, das peritumorale Ödem (PTE) und andere radiologische Befunde darzustellen. Je nach Tumor, Größe und Lokalisation muss das weitere Vorgehen entweder mit chirurgischer Resektion, Beobachtung, anderen adjuvanten Therapien festgelegt werden. Meist ist eine histologische Diagnose erforderlich, um die Tumorbiologie zu kennen und eine ergänzende Behandlung festzulegen.

Bei Patienten mit Hirntumoren mit Masseneffekt und peritumoralem Ödem mit konsekutiver Mittellinienverschiebung wird in der Regel ein erhöhter intrakranieller Druck (ICP) in Betracht gezogen. Während der Ausdehnung einer intrakraniellen Raumforderung kommt es zunächst zu einem minimalen Anstieg des ICP, bei Erschöpfung der Kompensationskapazität wird die Volumendruckkurve jedoch schnell steiler und bei weiterer Ausdehnung der Raumforderung kommt es zu einem deutlichen Anstieg des ICP.

Supratentorielle Tumoren können einen signifikanten Masseneffekt im Gehirn hervorrufen. Bei bestimmten Tumorarten, insbesondere Metastasen, hochgradigen Gliomen und Meningeomen, können erhebliche peritumorale Ödeme auftreten, die zu einer Erhöhung des intrakraniellen Drucks führen. Bei infratentoriellen Tumoren mit oder ohne Ödem sind frühere klinische Dekompensationen mit Hydrozephalus, ICP-Erhöhung und Herniation nach unten häufiger auf Platzmangel in der hinteren Schädelgrube zurückzuführen. Innerhalb des geschlossenen knöchernen Schädels führen Volumenzunahmen wie Tumore mit assoziierten Ödemen oder Blutungen, Ischämie, Okklusion der venösen Perfusion oder Hydrozephalus zu einem Anstieg des ICP und einer sekundären Schädigung des normalen Gehirns. PTE wird insbesondere durch vasogene Ödeme verursacht, aber auch durch zytotoxische Ödeme, tumorbedingten Druck, arterielle Blutversorgung, venöse Stauung und Sekretion von angiogenen Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). VEGF, Aquaporin-4 (AQP4), Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Stickoxid (NO) induzieren eine Dysfunktion von Tight-Junction-Proteinen, die eine wichtige Rolle bei der Bildung von Ödemen spielen. Hirntumorinduziertes Hirnödem ist gekennzeichnet durch eine Erhöhung der Permeabilität der Endothelzellen der Gehirnkapillaren und eine Erhöhung des Gehirnwassergehalts. Peritumorale vasogene Ödeme als Folge einer Störung der Blut-Hirn-Schranke innerhalb des Tumors beeinträchtigen die neurologische Funktion und Lebensqualität und können sogar einen lebensbedrohlichen erhöhten intrakraniellen Druck verursachen.

Es ist bekannt, dass der zerebrale Blutfluss (CBF) und die Kohlendioxid (CO2)-Reaktivität bei Patienten mit Hirntumoren reduziert sind, insbesondere bei solchen mit ausgeprägten Anzeichen einer intrakraniellen Hypertonie. Die von Chang et al. zeigten, dass sich der mittlere CBF beider Hemisphären in jeder Gruppe nicht signifikant von Hirntumorpatienten mit peritumoralem Ödem zu altersangepassten Kontrollen unterschied. Die zerebrovaskuläre Reaktivität (CVR) blieb bei Patienten mit leichtem peritumoralem Ödem erhalten, war jedoch bei Patienten mit mittelschwerem und schwerem peritumoralem Ödem signifikant reduziert. Die chirurgische Entfernung des Tumors verbesserte die beeinträchtigte CVR signifikant, obwohl sich der mittlere CBF nicht veränderte.

Eine frühere Studie zur Messung des intratumoralen und peritumoralen Blutflusses sowie innerhalb der Hemisphären zeigte sehr niedrige Flusswerte im peritumoralen ödematösen Bereich. Diese Befunde legen nahe, dass der hypodense Bereich, der den Hirntumor umgibt, tatsächlich eine Tumordruckischämie darstellen kann.

Bestimmte Risikofaktoren für ein erhöhtes Ödem, wie Alter, Geschlecht, Tumorgröße, neurologische Symptome, Krampfanfälle, Lokalisation, Histologie und Kontrastverstärkung, wurden identifiziert. Das Ausmaß der PTE wurde als Prädiktor für eine günstige Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit größerer PTE in Metastasen nachgewiesen, aber im Gegensatz dazu war eine kleinere PTE ein statistisch signifikanter Prädiktor für ein längeres Überleben bei hochgradigen Gliomen. Andererseits zeigte sich, dass bei Patienten mit PTE postoperative Komplikationen häufiger auftraten und die Dauer der intensivmedizinischen Behandlung länger war. Das Ergebnis war signifikant besser bei Patienten ohne PTE.

Steroide werden seit den 1960er Jahren verwendet und spielen eine wesentliche Rolle bei der Behandlung von Hirntumoren und erhöhtem ICP in Verbindung mit periläsionalem Ödem. Vasogene Ödeme sprechen sehr gut auf Kortikosteroide an, obwohl sie erhebliche Nebenwirkungen haben. Kortikosteroide sollten täglich in niedriger Dosis angewendet werden, um schwerwiegende Nebenwirkungen wie Myopathie, Diabetes, Hypertonie, Osteoporose, psychiatrische Veränderungen, Hautverdünnung und ein erhöhtes Risiko für einige opportunistische Infektionen zu vermeiden.

In die Studie von Skjoeth et al. wurden Hirntumorpatienten mit erheblichen Ödemen eingeschlossen. Die Wirkung von Steroiden wurde während 5 Tagen durch klinische Untersuchung und epidurale ICP-Messung überwacht. Eine Verringerung des ICP wurde nur bei 4 von 13 Patienten festgestellt, weitere 4 Patienten mit Meningeom hatten einen signifikanten Anstieg des ICP und keiner von ihnen erfuhr eine klinische Verbesserung.

Eine zerebrale Schwellung durch die Kraniotomie kann den chirurgischen Zugang ernsthaft gefährden und das Risiko einer zerebralen Ischämie mit potenzieller Verschlechterung des Ergebnisses erhöhen. Rasmussenet al. beobachteten, dass subduraler ICP der stärkste Prädiktor für eine intraoperative Hirnschwellung ist. Darüber hinaus waren die Verschiebung der Mittellinie, die Diagnose eines Glioblastoma multiforme und Metastasen signifikante Risikofaktoren für eine intraoperative Hirnschwellung. Bei einem intraoperativen ICP größer 13 mmHg kam es mit 95 %iger Wahrscheinlichkeit zu einer supra- und infratentoriellen Hirnschwellung und bei einem ICP größer 26 mmHg mit 95 %iger Wahrscheinlichkeit zu einer schweren Hirnschwellung.

Kaltet al. berichteten über subdurale ICP-Messungen bei 29 Patienten während supra- und infratentorieller Kraniotomien. Die Autoren beobachteten, dass es bei subduralem ICP < 6 mmHg nie zu intraoperativen Hirnhernien kam. Bei Patienten mit einem subduralen ICP von mehr als 7 mmHg wurde in allen Fällen ein gewisser Hirnbruch dokumentiert, und wenn der subdurale ICP mehr als 11 mmHg betrug, trat bei allen Patienten eine ausgeprägte Hirnschwellung/Herniation auf. In einer Folgestudie mit Patienten, die eine supratentorielle Kraniotomie erhielten, trat bei einem subduralen ICP < 7 mmHg kein zerebraler Herniation auf. Andererseits trat bei einem ICP >10 mmHg mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Hirnherniation auf. Diese Schwellenwerte waren unabhängig von dem verwendeten Narkosemittel und der Höhe des Kohlendioxidpartialdrucks (PCO2). Jörgensenet al. berichteten über Ergebnisse von Kraniotomien der hinteren Schädelgrube, bei denen bei einem ICP < 10 mmHg selten eine Hirnschwellung/Herniation auftrat, während bei einem ICP ≥10 mmHg immer ein gewisses Maß an Hirnschwellung/Herniation vorhanden war. Interessanterweise korrelierte die taktile Schätzung der Duralspannung durch Neurochirurgen schlecht mit der Tendenz zu Hirnschwellungen/Herniationen.

Es wird davon ausgegangen, dass das peritumorale Ödem nach der chirurgischen Resektion abnimmt, aber es gibt Fälle, in denen sich das Ödem postoperativ vergrößert. Ono und andere Autoren stellten Fälle mit postoperativem progressivem Ödem vor. Korrelierend zu diesen Ergebnissen wurde nachgewiesen, dass postoperativ eine anhaltende ICP-Erhöhung auftritt und der Anstieg des ICP auftrat, bevor eine neurologische Verschlechterung bemerkt wurde. In ähnlicher Weise zeigten Studien, dass Ödeme nach Strahlentherapie oder Radiochirurgie zunehmen.

Obwohl vermutet wird, dass eine intrakranielle Läsion mit Masseneffekt einen erhöhten ICP verursachen könnte, gibt es noch keine klinischen Beweise dafür. Ein erhöhter ICP kann klinische Manifestationen und Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und neurologische Defizite verursachen. Diese Anzeichen, die als intrakranielle Hypertoniezeichen bekannt sind, sind variabel und wurden aufgrund des Mangels an technologischen Instrumenten zur nicht-invasiven Messung des ICP nicht validiert. Bisher wurden nur intra- und postoperative Messungen eines erhöhten ICP mit intraparenchymalen ICP-Sonden oder intraventrikulären Kathetern gezeigt.

Die Inspektion des Augenhintergrundes wäre eine Option, um ein Papillenödem als Zeichen einer intrakraniellen Hypertonie zu erkennen. Dennoch wird davon ausgegangen, dass das Papillenödem spät auftritt, da es einige Zeit dauert, bis es sich entwickelt, und nicht alle Patienten mit Hirntumoren Fundusanomalien aufweisen. Darüber hinaus wird es schwierig sein, die Veränderungen zu beurteilen, wenn der Patient einen bereits bestehenden Zustand hat, wie z. B. Bluthochdruck, der eine intrakranielle Hypertonie und ein chronisches Papillenödem verursacht.

Derzeit kann der ICP nur mit invasiven Techniken gemessen und registriert werden. Die beiden verfügbaren ICP-Messmethoden – intraventrikulär und intraparenchymal – erfordern beide einen neurochirurgischen Eingriff, um den Katheter und die Sonden in das Gehirnparenchym und die Ventrikel zu implantieren. Somit beinhalten diese Maßnahmen selbst ein Risiko für den Probanden. Infektionen und intrakranielle Blutungen im Zusammenhang mit invasiven ICP-Messtechniken gelten als häufige Komplikationen. Darüber hinaus erfordert die invasive Aufzeichnung des ICP neurochirurgisches Fachwissen und Einrichtungen auf Intensivstationen (ICU). Aktuelle Übersichtsartikel kommen zu dem Schluss, dass es immer noch an nicht-invasiven Techniken zur genauen Messung des ICP mangelt.

Die Messung des intrakraniellen Drucks (ICP) ist bei mehreren pathophysiologischen Zuständen klinisch wichtig. Der Liquordruck (CSF) ist die Referenz für den „Goldstandard“ der invasiven ICP, gemessen über eine Hirnventrikulostomie oder durch Lumbalpunktion bei Patienten mit freiem Liquorkreislauf. Erhöhter ICP ist eine kritische Indikation für die Behandlung von Patienten mit akuten neurologischen Erkrankungen, und der beste Behandlungsansatz wird je nach zugrunde liegender Pathophysiologie als unterschiedlich angesehen. ICP kann nur mit invasiven Methoden in der klinischen Routine gemessen werden. Die häufigste Anwendung der ICP-Überwachung ist die Behandlung von Patienten mit schweren geschlossenen Kopfverletzungen oder einigen anderen neurologischen Störungen.

Das Konzept der nicht-invasiven ICP-Messung wird seit den 1980er Jahren diskutiert. Viele Autoren haben zahlreiche Verfahren zum Auffinden der Objekte oder physiologischen Merkmale des zerebrospinalen Systems postuliert, die mit dem ICP und seiner Überwachung in Zusammenhang stehen würden. Die meisten der vorgeschlagenen Technologien basierten auf Ultraschall und waren in der Lage, den Blutfluss in intrakraniellen oder intraokularen Gefäßen, den Schädeldurchmesser oder die akustischen Eigenschaften des Schädels zu überwachen. Umfangreiche Forschungsarbeiten haben sich auf die Sonographie der Sehnervenscheide und ihre Beziehung zu erhöhtem ICP ausgeweitet. Die meisten dieser korrelationsbasierten Verfahren hatten jedoch das gleiche Problem – die Notwendigkeit einer individuellen patientenspezifischen Kalibrierung.

Um absolute ICP-Werte zu messen, entwickelten Forscher der Technischen Universität Kaunas eine nicht-invasive Methode, die keine patientenspezifische Kalibrierung erfordert. Die Methode basiert auf dem direkten Vergleich des ICP-Werts mit dem Wert des Drucks Pe, der von außen auf das den Augapfel umgebende Gewebe ausgeübt wird. Das intrakranielle Segment der Augenarterie (OA) wird als natürlicher Sensor von ICP verwendet, und das extrakranielle Segment von OA wird als Sensor von Pe verwendet. Ein spezielles transkranielles Doppler-Gerät (TCD) mit zwei Tiefen wird als Druckausgleichsanzeige verwendet, wenn ICP = Pe. Genauigkeit, Präzision, Sensitivität, Spezifität und diagnostischer Wert dieser Methode wurden bei Patienten mit leichten neurologischen Erkrankungen nachgewiesen. Dieses Gerät wurde noch nicht in klinischen Studien zur Untersuchung von ICP bei Hirntumorpatienten eingesetzt. Eine Studie unserer neurochirurgischen Abteilung zur Validierung der Genauigkeit der nicht-invasiven ICP-Messung im Vergleich zu invasiven Messtechniken ist im Gange.

Seit Jahrzehnten gehen Neurochirurgen und Neuroonkologen davon aus, dass die Massenwirkung von Hirntumoren mit peritumoralem Ödem oder intratumoraler Blutung zu einem erhöhten ICP führen könnte. Daher wurden Entscheidungen über chirurgische Eingriffe und medizinische Behandlungen basierend auf klinischen und radiologischen Befunden getroffen, die auf einen erhöhten ICP hindeuten. Tatsächlich hat jedoch keine Messung jemals einen erhöhten ICP bei Hirntumorpatienten bestätigt. Aus ethischer Sicht ist die Implantation einer intraparenchymalen ICP-Sonde im Rahmen eines invasiven chirurgischen Eingriffs bei einem Hirntumorpatienten nicht vertretbar, es sei denn, der Patient liegt im Koma oder hat eine rasche Beeinträchtigung des Bewusstseinszustands. Daher werden wir mit dem in diesem Studienprotokoll vorgestellten neuen Medizinprodukt in der Lage sein, absolute ICP-Werte bei Patienten mit Hirntumoren zu messen. Ziel der Studie ist es, absolute ICP-Werte mit klinischen und radiologischen (Tumorgröße, Mittellinienverschiebung und peritumorales Ödem) Parametern zu korrelieren, die als intrakranielle Hypertoniezeichen bei Hirntumorpatienten definiert sind. Die in dieser Studie gewonnenen Beobachtungen haben wichtige klinische Implikationen für Neurochirurgen, Neurologen und Neuroonkologen, um das Timing von chirurgischen Eingriffen, medizinischen Behandlungen wie Steroiden und osmotischen Mitteln und Indikationen für die Überwachung auf der Intensivstation zu definieren.