Eine Studie zur Bestimmung der Auswirkungen von PF-04965842 auf die Pharmakokinetik oraler empfängnisverhütender Steroide bei gesunden weiblichen Probanden

Einschlusskriterien:

• Gesunde weibliche Probanden mit gebärfähigem und nicht gebärfähigem Potenzial, die zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 18 und 55 Jahre alt sind, einschließlich. Gesund ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck- (BP) und Pulsfrequenzmessung, 12-Kanal-EKG oder klinische Labortests, identifiziert wurden.

Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; ein Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum, der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;

3. Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz. Alle anderen weiblichen Probanden (einschließlich weiblicher Probanden mit Tubenligaturen) gelten als gebärfähig.

   • Body-Mass-Index (BMI) von 17,5 bis 30,5 kg/m2; und einem Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb).
   • Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
   • Probanden, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis oder Vorgeschichte klinisch signifikanter hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer, neurologischer, gynäkologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).
• Anzeichen einer akuten Exazerbation des dermatologischen Zustands (z. B. AD oder Psoriasis) oder sichtbarer Hautausschlag während der körperlichen Untersuchung.
• Probanden, die laut Produktetikett für OC einem erhöhten Risiko ausgesetzt wären, wenn OC verabreicht würde.

Basierend auf dem PORTIA-Produktetikett sollten Kombinations-OCs nicht bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen angewendet werden:

1. Thrombophlebitis oder thromboembolische Erkrankungen.
2. Eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombophlebitis oder thromboembolischen Erkrankungen.
3. Zerebral-vaskuläre oder koronare Herzkrankheit.
4. Thrombogene Valvulopathien.
5. Thrombogene Rhythmusstörungen.
6. Diabetes mellitus mit Gefäßbeteiligung.
7. Unkontrollierter Bluthochdruck.
8. Bekanntes oder vermutetes Karzinom der Brust.
9. Karzinom des Endometriums oder andere bekannte oder vermutete Östrogen-abhängige Neoplasien.
10. Nicht diagnostizierte anormale Blutungen im Genitalbereich.
11. Cholestatische Schwangerschafts-Gelbsucht oder Gelbsucht nach vorheriger Einnahme der Pille.
12. Leberadenome oder -karzinome oder aktive Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktion nicht wieder normalisiert hat.
13. Bekannte oder vermutete Schwangerschaft.
14. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Portia (LN- und EE-Tabletten).

15. erhalten Hepatitis-C-Arzneimittelkombinationen, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir enthalten, mit oder ohne Dasabuvir, aufgrund des Potenzials für Alanin-Aminotransferase (ALT)-Erhöhungen.

    • Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
    • Ein positiver Drogentest im Urin.
    • Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 7 Getränken pro Woche bei weiblichen Probanden (1 Getränk = 5 Unzen [150 ml] Wein oder 12 Unzen [360 ml] Bier oder 1,5 Unzen [45 ml] Schnaps) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening .
    • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
    • Screening eines systolischen Blutdrucks in Rückenlage < 90 mm Hg oder 140 mm Hg nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage oder Screening eines diastolischen Blutdrucks in Rückenlage < 50 mm Hg oder 90 mm Hg nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage.

Wenn ein Proband eines dieser Kriterien erfüllt, sollte der BP noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 BP-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

• Screening eines 12-Kanal-EKG in Rückenlage, das ein korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 450 ms oder ein QRS-Intervall > 120 ms zeigt. Wenn QTc 450 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch 2 Mal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTc- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.

• Probanden mit IRGENDEINEN der folgenden Anomalien in klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt, falls dies als notwendig erachtet wird:

  • Aspartataminotransferase (AST) oder ALT-Spiegel >= 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtbilirubin (TBili)-Spiegel > 1 × ULN;
• Anwendung von CYP2C19-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Fluoxetin, Fluvoxamin, Ticlopidin, Omeprazol, Voriconazol, Cimetidin, Esomeprazol und Felbamat) oder Induktoren (z. B. Rifampin, Ritonavir, Efavirenz, Enzalutamid, Phenytoin und Johanniskraut) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung.
• Verwendung von CYP2C9-Inhibitoren (z. B. Amiodaron, Felbamat, Fluconazol, Miconazol, Piperin, Diosmin, Disulfiram, Fluvastatin, Fluvoxamin, Voriconazol, Efavirenz, Isoniazid) oder Induktoren (z. B. Aprepitant, Carbamazepin, Enzalutamid, Rifampin, Ritonavir, Nevirapin, Phenobarbital, und Johanniskraut) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Dosierung.
• Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ciprofloxacin, Diltiazem) oder anderen Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung.
• Bekannte relevante Vorgeschichte erhöhter Leberfunktionstests (LFTs).
• Vorgeschichte einer aktiven oder latenten oder unzureichend behandelten Tuberkulose (TB)-Infektion oder ein positiver QuantiFERON-TB Gold-Test.

• Chronische Infektionen in der Vorgeschichte, wiederkehrende Infektionen in der Vorgeschichte, latente Infektionen in der Vorgeschichte oder akute Infektionen innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening.

  • Vorgeschichte von disseminiertem Herpes zoster oder disseminiertem Herpes simplex oder rezidivierendem lokalisiertem dermatomalem Herpes zoster.
  • Vorgeschichte einer systemischen Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt, eine parenterale antimikrobielle Therapie erfordert oder vom Prüfarzt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening als klinisch signifikant angesehen wird.
• Vorgeschichte des Erhalts eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats oder voraussichtlicher Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
• eine bekannte Immunschwächekrankheit oder einen Verwandten ersten Grades mit einer erblichen Immunschwäche haben.
• Vorgeschichte oder Hinweise auf bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von angemessen behandeltem oder exzidiertem nicht-metastasiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats. Ausnahmsweise darf Paracetamol/Paracetamol in Dosen von <= 1 g/Tag angewendet werden. Die begrenzte Verwendung nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie die Sicherheit der Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie nicht beeinträchtigen, kann von Fall zu Fall nach Genehmigung durch den Sponsor gestattet werden.

Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und hormonelle Verhütungsmethoden (einschließlich oraler und transdermaler Kontrazeptiva, injizierbares Progesteron, subkutane Gestagenimplantate, Progesteron freisetzende Intrauterinpessare [IUPs], Vaginalringe und postkoitale Verhütungsmethoden) und Hormonersatztherapien müssen mindestens 28 Tage zuvor abgesetzt worden sein auf die erste Dosis des Prüfpräparats.

Anwendung von intravaginalen Cremes auf Hormonbasis (z. B. Estrace) zur Behandlung von vaginaler Trockenheit, Juckreiz oder Brennen aufgrund der Menopause und/oder vulvovaginaler Atrophie Depo Provera muss mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis des Prüfpräparats abgesetzt worden sein.

• Verwendung von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening oder ein positives Cotinin im Urin beim Screening.
• Blutspende (ausgenommen Plasmaspenden) von etwa 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 60 Tagen vor der Verabreichung.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C; positiver Test auf HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg), Hepatitis-B-Core-Antikörper (HepBcAb) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCVAb).

Ein positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HepBsAb)-Befund als Ergebnis der Impfung des Probanden ist zulässig.

• Eine aktuelle oder vergangene Anamnese von Erkrankungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie, Koagulopathie oder Thrombozytenfunktionsstörung.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Kriterien im Abschnitt „Lebensstilanforderungen“ dieses Protokolls zu erfüllen.
• Unwilligkeit, eine zusätzliche Form der Empfängnisverhütung für die Dauer der Studie und für die festgelegte Zeit nach der Nachbeobachtung zu verwenden.
• Geschichte der eingestellten Verwendung von OCs aus medizinischen Gründen.
• Schwangere Frauen; stillende weibliche Probanden; Frauen im gebärfähigen Alter, die einer akzeptablen nichthormonellen Verhütungsmethode nicht zustimmen.
• Probanden, die Mitarbeiter des Prüfzentrums sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen, Mitarbeiter des Standorts, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Probanden, die Mitarbeiter von Pfizer sind, einschließlich ihrer Familienmitglieder, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
• Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und in das Urteil des Prüfarztes, würde die Versuchsperson für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.