Uno studio per determinare gli effetti di PF-04965842 sulla farmacocinetica degli steroidi contraccettivi orali in soggetti femminili sani

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso femminile sani sia potenzialmente fertili che non fertili che, al momento dello Screening, hanno un'età compresa tra i 18 e i 55 anni inclusi. Sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da una storia medica dettagliata, un esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione sanguigna (BP) e della frequenza cardiaca, ECG a 12 derivazioni o test clinici di laboratorio.

I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

1. Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; un livello sierico di ormone follicolo stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale;
2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;

3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (compresi i soggetti di sesso femminile con legatura delle tube) sono considerati potenzialmente fertili.

   • Indice di massa corporea (BMI) da 17,5 a 30,5 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
   • Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
   • - Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica, ginecologica o allergica clinicamente significativa (comprese le allergie ai farmaci, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).
• Evidenza di esacerbazione acuta della condizione dermatologica (ad es. AD o psoriasi) o eruzione cutanea visibile presente durante l'esame obiettivo.
• Soggetti che, secondo l'etichetta del prodotto per OC, sarebbero a maggior rischio se trattati con OC.

Sulla base dell'etichetta del prodotto PORTIA, i contraccettivi orali combinati non devono essere utilizzati nelle donne con una delle seguenti condizioni:

1. Tromboflebiti o disturbi tromboembolici.
2. Una storia passata di tromboflebite venosa profonda o disturbi tromboembolici.
3. Malattia cerebrovascolare o coronarica.
4. Valvulopatie trombogeniche.
5. Disturbi del ritmo trombogenico.
6. Diabete mellito con coinvolgimento vascolare.
7. Ipertensione incontrollata.
8. Carcinoma mammario noto o sospetto.
9. Carcinoma dell'endometrio o altra neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta.
10. Sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato.
11. Ittero colestatico della gravidanza o ittero con l'uso precedente della pillola.
12. Adenomi o carcinomi epatici o malattia epatica attiva, purché la funzionalità epatica non sia tornata alla normalità.
13. Gravidanza nota o sospetta.
14. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Portia (compresse LN e EE).

15. Stanno ricevendo combinazioni di farmaci per l'epatite C contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, a causa del potenziale aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT).

    • Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia).
    • Un test antidroga sulle urine positivo.
    • Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per soggetti di sesso femminile (1 drink = 5 once [150 ml] di vino o 12 once [360 ml] di birra o 1,5 once [45 ml] di superalcolici) nei 6 mesi precedenti lo screening .
    • Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come stabilito dai requisiti locali) o 5 emivite precedenti la prima dose del prodotto sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
    • Screening della PA sistolica supina <90 mm Hg o 140 mm Hg dopo almeno 5 minuti di riposo supino o Screening della PA diastolica supina <50 mm Hg o 90 mm Hg dopo almeno 5 minuti di riposo supino.

Se un soggetto soddisfa uno di questi criteri, la BP dovrebbe essere ripetuta altre 2 volte e la media dei 3 valori BP dovrebbe essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.

• Screening supino ECG a 12 derivazioni che dimostra un intervallo QT corretto (QTc) >450 msec o un intervallo QRS >120 msec. Se il QTc supera i 450 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTc o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.

• Soggetti con QUALUNQUE delle seguenti anomalie nei test clinici di laboratorio durante lo screening, come valutato dal laboratorio specifico dello studio e confermato da un singolo test ripetuto, se ritenuto necessario:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) o livello di ALT >= 1,5 × limite superiore della norma (ULN);
  • Livello di bilirubina totale (TBili) > 1 × ULN;
• Uso di inibitori del CYP2C19 (p. es., fluconazolo, fluoxetina, fluvoxamina, ticlopidina, omeprazolo, voriconazolo, cimetidina, esomeprazolo e felbamato) o induttori (p. es., rifampicina, ritonavir, efavirenz, enzalutamide, fenitoina e erba di San Giovanni) entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della somministrazione.
• Uso di inibitori del CYP2C9 (p. es., amiodarone, felbamato, fluconazolo, miconazolo, piperina, diosmina, disulfiram, fluvastatina, fluvoxamina, voriconazolo, efavirenz, isoniazide) o induttori (p. es., aprepitant, carbamazepina, enzalutamide, rifampicina, ritonavir, nevirapina, fenobarbital, e erba di San Giovanni) entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della somministrazione.
• Uso di inibitori del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo, ciprofloxacina, diltiazem) o altri induttori (p. es., fenitoina, carbamazepina) entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della somministrazione.
• Storia rilevante nota di test di funzionalità epatica elevati (LFT).
• Storia di infezione da tubercolosi (TB) attiva o latente o trattata in modo inadeguato o test positivo QuantiFERON-TB Gold.

• Qualsiasi storia di infezioni croniche, qualsiasi storia di infezioni ricorrenti, qualsiasi storia di infezioni latenti o qualsiasi infezione acuta entro 2 settimane dallo screening.

  • Storia di herpes zoster disseminato, o herpes simplex disseminato, o herpes zoster dermatomerico localizzato ricorrente.
  • - Storia di infezione sistemica che richiede ricovero in ospedale, terapia antimicrobica parenterale o considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore entro 6 mesi prima dello screening.
• Anamnesi di aver ricevuto un vaccino vivo nelle 6 settimane precedenti la prima dose del prodotto sperimentale o si prevede di ricevere un vaccino vivo entro 6 settimane dall'ultima dose del prodotto sperimentale.
• Avere un disturbo da immunodeficienza noto o un parente di primo grado con un'immunodeficienza ereditaria.
• Anamnesi o evidenza di eventuali tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose non metastatico adeguatamente trattato o asportato o del carcinoma cervicale in situ.
• Uso di farmaci con o senza prescrizione medica e integratori alimentari entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del prodotto sperimentale. Come eccezione, il paracetamolo/paracetamolo può essere utilizzato a dosi <= 1 g/die. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene influiscano sulla sicurezza dei soggetti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello sponsor.

Gli integratori a base di erbe e i metodi contraccettivi ormonali (inclusi contraccettivi orali e transdermici, progesterone iniettabile, impianti subdermici di progestinico, dispositivi intrauterini a rilascio di progesterone [IUD], anello vaginale e metodi contraccettivi postcoitali) e la terapia ormonale sostitutiva devono essere stati interrotti almeno 28 giorni prima alla prima dose del prodotto sperimentale.

L'uso di creme intravaginali a base di ormoni (es. Estrace) per il trattamento di secchezza vaginale, prurito o bruciore dovuto alla menopausa e/o all'atrofia vulvovaginale Depo Provera deve essere interrotto almeno 6 mesi prima della prima dose del prodotto sperimentale.

• Uso di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi dallo screening o cotinina urinaria positiva allo screening.
• Donazione di sangue (escluse le donazioni di plasma) di circa 1 pinta (500 ml) o più entro 60 giorni prima della somministrazione.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C; test positivo per HIV, antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HepBcAb) o anticorpo dell'epatite C (HCVAb).

È consentito un riscontro positivo di anticorpi di superficie dell'epatite B (HepBsAb) come risultato della vaccinazione del soggetto.

• Una storia medica attuale o passata di condizioni associate a trombocitopenia, coagulopatia o disfunzione piastrinica.
• Riluttante o incapace di rispettare i criteri nella sezione Requisiti dello stile di vita di questo protocollo.
• Riluttanza a utilizzare una forma aggiuntiva di contraccezione per la durata dello studio e per il tempo specificato dopo il follow-up.
• Storia di uso interrotto di contraccettivi orali per motivi medici.
• Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza; soggetti di sesso femminile che allattano; donne in età fertile che non accettano di utilizzare un metodo accettabile di contraccezione non ormonale.
• Soggetti che sono membri del personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti Pfizer, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
• Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, in il giudizio del ricercatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.