Um estudo para determinar os efeitos de PF-04965842 na farmacocinética de esteróides anticoncepcionais orais em mulheres saudáveis

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo feminino saudáveis ​​com potencial para engravidar e não engravidar que, no momento da triagem, tenham entre 18 e 55 anos de idade, inclusive. Saudável é definido como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial (PA) e medição da frequência de pulso, ECG de 12 derivações ou testes laboratoriais clínicos.

Sujeitos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

1. Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: interrupção da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa;
2. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;

3. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras mulheres (incluindo mulheres com ligaduras de trompas) são consideradas com potencial para engravidar.

   • Índice de massa corporal (IMC) de 17,5 a 30,5 kg/m2; e um peso corporal total > 50 kg (110 lb).
   • Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
   • Indivíduos que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica, ginecológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da administração).
• Evidência de exacerbação aguda de condição dermatológica (por exemplo, DA ou psoríase) ou erupção cutânea visível presente durante o exame físico.
• Indivíduos que, de acordo com o rótulo do produto para OC, estariam em risco aumentado se administrados com OC.

Com base no rótulo do produto PORTIA, ACOs combinados não devem ser usados ​​em mulheres com qualquer uma das seguintes condições:

1. Tromboflebite ou distúrbios tromboembólicos.
2. Uma história passada de tromboflebite venosa profunda ou distúrbios tromboembólicos.
3. Doença cerebrovascular ou coronariana.
4. Valvulopatias Trombogênicas.
5. Distúrbios do ritmo trombogênico.
6. Diabetes melito com envolvimento vascular.
7. Hipertensão não controlada.
8. Carcinoma de mama conhecido ou suspeito.
9. Carcinoma do endométrio ou outra neoplasia dependente de estrogênio conhecida ou suspeita.
10. Sangramento genital anormal não diagnosticado.
11. Icterícia colestática da gravidez ou icterícia com uso anterior de pílula.
12. Adenomas ou carcinomas hepáticos, ou doença hepática ativa, desde que a função hepática não tenha retornado ao normal.
13. Gravidez conhecida ou suspeita.
14. Hipersensibilidade a qualquer um dos componentes de Portia (comprimidos LN e EE).

15. Estão recebendo combinações de medicamentos para hepatite C contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir, devido ao potencial para elevações da alanina aminotransferase (ALT).

    • Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia).
    • Um teste de drogas de urina positivo.
    • Histórico de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para mulheres (1 drinque = 5 onças [150 mL] de vinho ou 12 onças [360 mL] de cerveja ou 1,5 onças [45 mL] de bebidas destiladas) dentro de 6 meses antes da triagem .
    • Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do produto experimental (o que for mais longo).
    • Triagem da PA sistólica supina <90 mm Hg ou 140 mm Hg após pelo menos 5 minutos de repouso supino ou Triagem da PA diastólica supina <50 mm Hg ou 90 mm Hg após pelo menos 5 minutos de repouso supino.

Se um sujeito atender a qualquer um desses critérios, a PA deve ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do sujeito.

• Triagem de ECG supino de 12 derivações demonstrando um intervalo QT (QTc) corrigido >450 ms ou um intervalo QRS >120 ms. Se o QTc exceder 450 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTc ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do paciente.

• Indivíduos com QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na Triagem, conforme avaliado pelo laboratório específico do estudo e confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário:

  • Aspartato aminotransferase (AST) ou nível de ALT >= 1,5 × limite superior do normal (LSN);
  • Nível de bilirrubina total (TBili) > 1 × LSN;
• Uso de inibidores do CYP2C19 (por exemplo, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, ticlopidina, omeprazol, voriconazol, cimetidina, esomeprazol e felbamato) ou indutores (por exemplo, rifampicina, ritonavir, efavirenz, enzalutamida, fenitoína e erva de São João) em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da dosagem.
• Uso de inibidores do CYP2C9 (por exemplo, amiodarona, felbamato, fluconazol, miconazol, piperina, diosmina, dissulfiram, fluvastatina, fluvoxamina, voriconazol, efavirenz, isoniazida) ou indutores (por exemplo, aprepitanto, carbamazepina, enzalutamida, rifampicina, ritonavir, nevirapina, fenobarbital, e Erva de São João) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem.
• Uso de inibidores do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ciprofloxacino, diltiazem) ou outros indutores (por exemplo, fenitoína, carbamazepina) em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração.
• História relevante conhecida de testes de função hepática elevados (LFTs).
• História de infecção por tuberculose (TB) ativa ou latente ou inadequadamente tratada, ou teste QuantiFERON-TB Gold positivo.

• Qualquer histórico de infecções crônicas, qualquer histórico de infecções recorrentes, qualquer histórico de infecções latentes ou qualquer infecção aguda dentro de 2 semanas após a triagem.

  • História de herpes zoster disseminado, ou herpes simples disseminado, ou herpes zoster dermatomal localizado recorrente.
  • História de infecção sistêmica que requer hospitalização, terapia antimicrobiana parenteral ou considerada clinicamente significativa pelo investigador dentro de 6 meses antes da triagem.
• Histórico de recebimento de uma vacina viva dentro de 6 semanas antes da primeira dose do produto experimental, ou espera-se que receba uma vacina viva dentro de 6 semanas após a última dose do produto experimental.
• Ter um distúrbio de imunodeficiência conhecido ou um parente de primeiro grau com uma imunodeficiência hereditária.
• História ou evidência de quaisquer malignidades, com exceção de células basais não metastáticas adequadamente tratadas ou extirpadas ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma cervical in situ.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do produto experimental. Como exceção, acetaminofeno/paracetamol pode ser usado em doses <= 1 g/dia. O uso limitado de medicamentos sem receita médica que não afetem a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso após a aprovação do patrocinador.

Suplementos de ervas e métodos hormonais de contracepção (incluindo contraceptivos orais e transdérmicos, progesterona injetável, implantes subdérmicos de progesterona, dispositivos intrauterinos liberadores de progesterona [DIUs], anel vaginal e métodos contraceptivos pós-coito) e terapia de reposição hormonal devem ter sido descontinuados pelo menos 28 dias antes à primeira dose do produto experimental.

O uso de cremes intravaginais à base de hormônios (ou seja, Estrace) para tratamento de secura vaginal, coceira ou queimação devido à menopausa e/ou atrofia vulvovaginal Depo Provera deve ter sido descontinuado pelo menos 6 meses antes da primeira dose do produto experimental.

• Uso de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses da triagem ou cotinina positiva na urina na triagem.
• Doação de sangue (excluindo doações de plasma) de aproximadamente 1 litro (500 mL) ou mais dentro de 60 dias antes da dosagem.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• História de vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C; teste positivo para HIV, antígeno de superfície da hepatite B (HepBsAg), anticorpo core da hepatite B (HepBcAb) ou anticorpo da hepatite C (HCVAb).

Um achado positivo de anticorpo de superfície de hepatite B (HepBsAb) como resultado da vacinação do sujeito é permitido.

• Um histórico médico atual ou passado de condições associadas a trombocitopenia, coagulopatia ou disfunção plaquetária.
• Não querer ou não conseguir cumprir os critérios da seção Requisitos de estilo de vida deste protocolo.
• Relutância em usar uma forma adicional de contracepção durante o estudo e pelo tempo especificado após o acompanhamento.
• Histórico de uso descontinuado de COs por razões médicas.
• Mulheres grávidas; mulheres amamentando; mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar um método aceitável de contracepção não hormonal.
• Indivíduos que são membros da equipe do centro do investigador diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou indivíduos que são funcionários da Pfizer, incluindo seus familiares, diretamente envolvidos na condução do estudo.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, em o julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.