Un estudio para determinar los efectos de PF-04965842 sobre la farmacocinética de los esteroides anticonceptivos orales en mujeres sanas

Criterios de inclusión:

• Mujeres sanas en edad fértil y no fértil que, en el momento de la selección, tengan entre 18 y 55 años, inclusive. Saludable se define como ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante un historial médico detallado, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial (PA) y la frecuencia del pulso, un ECG de 12 derivaciones o pruebas de laboratorio clínico.

Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

1. Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirma el estado posmenopáusico;
2. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;

3. Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada. Todas las demás mujeres (incluidas las mujeres con ligadura de trompas) se consideran en edad fértil.

   • Índice de masa corporal (IMC) de 17,5 a 30,5 kg/m2; y un peso corporal total >50 kg (110 lb).
   • Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
   • Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todas las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas, ginecológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).
• Evidencia de exacerbación aguda de una afección dermatológica (p. ej., DA o psoriasis) o erupción visible presente durante el examen físico.
• Sujetos que, de acuerdo con la etiqueta del producto para OC, estarían en mayor riesgo si se les administrara una dosis de OC.

Según la etiqueta del producto PORTIA, los anticonceptivos orales combinados no deben usarse en mujeres con cualquiera de las siguientes condiciones:

1. Tromboflebitis o trastornos tromboembólicos.
2. Antecedentes de tromboflebitis venosa profunda o trastornos tromboembólicos.
3. Enfermedad cerebro-vascular o de las arterias coronarias.
4. Valvulopatías trombogénicas.
5. Trastornos del ritmo trombogénico.
6. Diabetes mellitus con afectación vascular.
7. Hipertensión no controlada.
8. Carcinoma de mama conocido o sospechado.
9. Carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógeno conocida o sospechada.
10. Sangrado genital anormal no diagnosticado.
11. Ictericia colestásica del embarazo o ictericia con el uso previo de píldoras.
12. Adenomas o carcinomas hepáticos, o enfermedad hepática activa, siempre que la función hepática no se haya normalizado.
13. Embarazo conocido o sospechado.
14. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de Portia (comprimidos LN y EE).

15. Están recibiendo combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir, debido al potencial de elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT).

    • Cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., gastrectomía).
    • Una prueba de drogas en orina positiva.
    • Antecedentes de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para sujetos femeninos (1 trago = 5 onzas [150 ml] de vino o 12 onzas [360 ml] de cerveza o 1,5 onzas [45 ml] de licor fuerte) dentro de los 6 meses anteriores a la selección .
    • Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis del producto en investigación (lo que sea más largo).
    • PA sistólica en posición supina <90 mm Hg o 140 mm Hg después de al menos 5 minutos de reposo en posición supina o PA diastólica en posición supina < 50 mm Hg o 90 mm Hg después de al menos 5 minutos de descanso en posición supina.

Si un sujeto cumple con alguno de estos criterios, se debe repetir el BP 2 veces más y se debe usar el promedio de los 3 valores de BP para determinar la elegibilidad del sujeto.

• ECG de detección de 12 derivaciones en decúbito supino que demuestra un intervalo QT (QTc) corregido >450 mseg o un intervalo QRS >120 mseg. Si el QTc excede los 450 mseg, o el QRS excede los 120 mseg, el ECG debe repetirse 2 veces más y debe usarse el promedio de los 3 valores de QTc o QRS para determinar la elegibilidad del sujeto.

• Sujetos con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en la selección, según lo evaluado por el laboratorio específico del estudio y confirmado por una sola prueba repetida, si se considera necesario:

  • Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o ALT >= 1,5 × límite superior normal (ULN);
  • Nivel de bilirrubina total (TBili) > 1 × LSN;
• Uso de inhibidores de CYP2C19 (p. ej., fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, ticlopidina, omeprazol, voriconazol, cimetidina, esomeprazol y felbamato) o inductores (p. ej., rifampicina, ritonavir, efavirenz, enzalutamida, fenitoína y hierba de San Juan) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
• Uso de inhibidores de CYP2C9 (p. ej., amiodarona, felbamato, fluconazol, miconazol, piperina, diosmina, disulfiram, fluvastatina, fluvoxamina, voriconazol, efavirenz, isoniazida) o inductores (p. ej., aprepitant, carbamazepina, enzalutamida, rifampicina, ritonavir, nevirapina, fenobarbital, y St. John's Wort) dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
• Uso de inhibidores de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, ciprofloxacina, diltiazem) u otros inductores (p. ej., fenitoína, carbamazepina) dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más prolongado) antes de la dosificación.
• Antecedentes conocidos relevantes de pruebas de función hepática elevadas (LFT).
• Historial de infección tuberculosa (TB) activa o latente o tratada inadecuadamente, o una prueba QuantiFERON-TB Gold positiva.

• Cualquier historial de infecciones crónicas, cualquier historial de infecciones recurrentes, cualquier historial de infecciones latentes o cualquier infección aguda dentro de las 2 semanas previas a la selección.

  • Historia de herpes zoster diseminado, o herpes simple diseminado, o herpes zoster dermatomal localizado recurrente.
  • Antecedentes de infección sistémica que requiera hospitalización, tratamiento antimicrobiano parenteral o que el investigador considere clínicamente significativo en los 6 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de haber recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación, o se espera recibir una vacuna viva dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis del producto en investigación.
• Tener un trastorno de inmunodeficiencia conocido o un familiar de primer grado con una inmunodeficiencia hereditaria.
• Antecedentes o evidencia de cualquier malignidad con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas no metastásico tratado o extirpado adecuadamente, o carcinoma in situ de cuello uterino.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del producto en investigación. Como excepción, se puede utilizar acetaminofén/paracetamol a dosis <= 1 g/día. El uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad de los sujetos o los resultados generales del estudio puede permitirse caso por caso luego de la aprobación del patrocinador.

Los suplementos de hierbas y los métodos anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales y transdérmicos, la progesterona inyectable, los implantes subdérmicos de progestina, los dispositivos intrauterinos [DIU] que liberan progesterona, el anillo vaginal y los métodos anticonceptivos poscoitales) y la terapia de reemplazo hormonal deben haberse interrumpido al menos 28 días antes a la primera dosis del producto en investigación.

El uso de cremas intravaginales a base de hormonas (es decir, Estrace) para el tratamiento de la sequedad vaginal, la picazón o el ardor debido a la menopausia y/o la atrofia vulvovaginal Depo Provera debe haberse interrumpido al menos 6 meses antes de la primera dosis del producto en investigación.

• Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses previos a la selección o una cotinina en orina positiva en la selección.
• Donación de sangre (excluidas las donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 60 días anteriores a la dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C; prueba positiva para VIH, antígeno de superficie de hepatitis B (HepBsAg), anticuerpo central de hepatitis B (HepBcAb) o anticuerpo de hepatitis C (HCVAb).

Se permite un hallazgo positivo de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HepBsAb) como resultado de la vacunación del sujeto.

• Antecedentes médicos actuales o pasados ​​de afecciones asociadas con trombocitopenia, coagulopatía o disfunción plaquetaria.
• No querer o no poder cumplir con los criterios de la sección Requisitos de estilo de vida de este protocolo.
• Falta de voluntad para usar una forma adicional de anticoncepción durante la duración del estudio y durante el tiempo especificado después del seguimiento.
• Historial de uso descontinuado de AO por razones médicas.
• Sujetos femeninos embarazadas; sujetos femeninos lactantes; mujeres en edad fértil que no estén de acuerdo en usar un método anticonceptivo no hormonal aceptable.
• Sujetos que son miembros del personal del sitio del investigador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​por el investigador o sujetos que son empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la idea o el comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio.