Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab bei der Behandlung von oraler proliferativer verruköser Leukoplakie

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss eine histologisch bestätigte orale proliferative verruköse Leukoplakie (OPVL) haben, wie definiert durch: multifokale Läsionen (≥ 2) oder zusammenhängende Läsionen ≥ 3 cm oder eine einzelne Läsion ≥ 4 cm im größten Durchmesser (mindestens eine Läsion mit beliebigem Grad an Dysplasie) . (Anmerkung: keine Beschränkung hinsichtlich der Zeitspanne, in der Patienten eine oder mehrere bestehende Läsionen hatten)
• Bereit, Blut und Gewebe aus diagnostischen Biopsien bereitzustellen
• Jede Rauchergeschichte ist erlaubt. Ein früherer oder aktueller Tabakkonsum in der Vorgeschichte ist kein Ausschlusskriterium. Patienten, die davon abgeraten sind, dürfen während der Studie weiter rauchen.
• Alter 18 Jahre oder älter
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Der Teilnehmer muss innerhalb von 21 Tagen vor der Studienregistrierung eine normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤2,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung geeigneter Verhütungsmethoden zustimmen. WOCBP sollte die Anwendung einer angemessenen Methode planen, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats anzuwenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente hcg-Einheiten) haben. Der Schwangerschaftstest wird am Tag der ersten Dosis des Studienmedikaments (vor der Verabreichung) wiederholt, obwohl die Ergebnisse dieses Tests für die Registrierung nicht erforderlich sind.
• "Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)" ist definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr zu verwenden. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes Carcinoma in situ (CIS) oder invasives Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle. Eine Vorgeschichte eines früheren invasiven Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms im Stadium III (T1-2N1, T3N0) oder IV (T1-3N2, T4N0), das mit Operation und Bestrahlung mit oder ohne Chemotherapie behandelt wurde. Patienten mit vorangegangenen lokoregional fortgeschrittenen Tumoren, die nur mit einer Operation behandelt wurden, sind geeignet.
• Bestehende signifikante Autoimmunerkrankungen. Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis in der Anamnese, die unter einer Hormonersatztherapie stabil sind, sind nicht ausgeschlossen. Die Patienten dürfen vor der Aufnahme nicht langfristig (> 4 Wochen) mit Kortikosteroiden in Dosen von mehr als 20 mg Prednison (oder dessen Äquivalent) behandelt werden. Eine kurzfristige Gabe von Kortikosteroiden ist zulässig, solange die Steroide innerhalb von 2 Wochen nach Studienregistrierung abgesetzt werden.
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln erholt haben.
• Subjekt, das mit Immuntherapie behandelt wurde. Dies schließt eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln ein, die spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Bekannter Träger des humanen Immunschwächevirus oder Diagnose einer Immunschwäche.
• Jedes positive Testergebnis für Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. B. positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australien-Antigen) oder positiver Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV) (außer wenn HCV-RNA negativ ist) .
• Eine persönliche Vorgeschichte von hämatopoetischen Stammzellen oder Transplantationen solider Organe.
• Bekannte nicht-infektiöse Pneumonitis oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Eine persönliche Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanomatösem Hautkrebs, Prostata-Adenokarzinom mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung oder behandelten Krebserkrankungen in Remission in den letzten 5 Jahren