Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w leczeniu doustnej proliferacyjnej brodawkowatej leukoplakii

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć histologicznie potwierdzoną leukoplakię proliferacyjną brodawkowatą jamy ustnej (OPVL), zdefiniowaną jako: zmiany wieloogniskowe (≥ 2) lub przylegające zmiany ≥ 3 cm lub pojedyncza zmiana o największej średnicy ≥ 4 cm (co najmniej jedna zmiana z dowolnym stopniem dysplazji) . (Uwaga: brak ograniczeń co do długości czasu, przez jaki pacjenci mieli jedną lub więcej istniejących zmian)
• Chętnie oddam krew i tkanki z biopsji diagnostycznych
• Dozwolona jest każda historia palenia. Historia wcześniejszego lub obecnego używania tytoniu nie jest kryterium wykluczenia. Chociaż zniechęceni, pacjenci mogą kontynuować palenie tytoniu podczas badania.
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan sprawności ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnik musi wykazywać prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją, w ciągu 21 dni przed rejestracją badania:

  • leukocyty ≥3000/ml
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1000/ml
  • płytki krwi ≥100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤2,0 g/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • kreatyniny w normalnych granicach instytucjonalnych LUB
  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji. WOCBP powinien zaplanować zastosowanie odpowiedniej metody, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas potrzebny do przejścia niwolumabu przez pięć okresów półtrwania) po ostatniej dawce badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 iu/l lub równoważne jednostki hcg) podczas badania przesiewowego. Test ciążowy zostanie powtórzony w dniu podania pierwszej dawki badanego leku (przed podaniem), chociaż wyniki tego testu nie są wymagane do rejestracji.
• „Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)” definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników) lub która nie jest po menopauzie. Klinicznie menopauzę definiuje się jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia, przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku poniżej 55 lat muszą mieć udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy poniżej 40 mIU/ml
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na stosowanie każdej metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są bezpłodne po zabiegach chirurgicznych, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

• Znany rak in situ (CIS) lub inwazyjny rak płaskonabłonkowy jamy ustnej. Historia wcześniejszego stadium III (T1-2N1, T3N0) lub IV (T1-3N2, T4N0) inwazyjnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi leczonego chirurgicznie i radioterapią z chemioterapią lub bez. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszymi nowotworami zaawansowanymi lokoregionalnie, leczeni wyłącznie chirurgicznie.
• Istniejące znaczące warunki autoimmunologiczne. Pacjenci z zapaleniem tarczycy typu Hashimoto w wywiadzie, którzy są stabilni podczas hormonalnej terapii zastępczej, nie są wykluczeni. Pacjenci nie mogą przyjmować długotrwale (> 4 tygodni) kortykosteroidów w dawkach przekraczających 20 mg prednizonu (lub jego odpowiednik) przed włączeniem do badania. Dozwolone jest krótkotrwałe dawkowanie kortykosteroidów, pod warunkiem odstawienia sterydów w ciągu 2 tygodni od rejestracji do badania.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Podmiot, który był leczony immunoterapią. Obejmuje to wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Znany nosiciel ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub diagnoza niedoboru odporności.
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na obecność wirusa, np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) dodatni lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) dodatnie (z wyjątkiem przypadków, gdy HCV-RNA jest ujemny) .
• Osobista historia hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczepu narządu litego.
• Znane niezakaźne zapalenie płuc lub jakakolwiek historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Osobista historia innych aktywnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, gruczolakoraka prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze lub leczonych raków w remisji przez ostatnie 5 lat