Afatinib auf ZNS-Metastasen und LMD bei EGFR-Mutations-positivem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Patienten mit lokaler Progression im ZNS nach vorheriger systemischer Behandlung und Ganzhirnbestrahlung (WBRT)/ stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) (oder Ablehnung einer Strahlentherapie), für die keine Standardtherapieoptionen verfügbar sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3

• Ausreichende Organfunktion

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 / mm3 . (ANC > 1000/mm3 kann unter besonderen Umständen in Betracht gezogen werden, wie z. B. benigne zyklische Neutropenie, wie vom Prüfarzt und in Absprache mit dem Sponsor beurteilt).
  • Thrombozytenzahl ≥75.000/mm3.
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance > 45 ml/min
  • Linksventrikuläre Funktion mit Ruhe-Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des (institutionellen/zentralen) Normalwerts (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin ≤ 4-fache Obergrenze der institutionellen Norm sein)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ das Dreifache der Obergrenze des (institutionellen/zentralen) Normalwerts (ULN) (falls im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ das Fünffache des ULN).
• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den ICH-GCP-Richtlinien

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische Hirnmetastasen, die hochdosierte Steroide erfordern. Patienten sind von Teil A ausgeschlossen, wenn sie unter Afatinib eine zerebrale Manifestation entwickeln. (Diejenigen, die mit Afatinib Fortschritte machen, werden mit Teil B mit HDI-Afatinib fortfahren.)

• Hormonbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (weitere Anwendung von Antiandrogenen und/oder Gonadorelin-Analoga zur Behandlung von Prostatakrebs erlaubt) Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung, außer wie folgt:

  • Palliative Bestrahlung anderer Zielorgane als der Brust kann bis zu 2 Wochen vor der Randomisierung erlaubt sein, und
  • Einzeldosis-Palliativbehandlung für symptomatische Metastasen außerhalb der oben genannten Zulage, die vor der Aufnahme mit dem Sponsor besprochen werden muss.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder geplante Operation während des geplanten Studienverlaufs
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Afatinib oder die Hilfsstoffe eines der Studienmedikamente
• Vorgeschichte oder Vorhandensein klinisch relevanter kardiovaskulärer Anomalien wie unkontrollierter Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA)-Klassifizierung von ≥ 3, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie, wie vom Prüfarzt festgestellt. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die in der Lage sind, ein Kind zu zeugen, die nicht bereit sind, abstinent zu sein, oder hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens <XX Wochen; 2 Wochen für Afatinib, XX Wochen für Vergleichspräparat > nach Beendigung der Behandlung.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
• Jede Vorgeschichte oder Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die Studie zu erfüllen oder die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit des Testarzneimittels zu beeinträchtigen
• Frühere oder begleitende Malignome an anderen Stellen, mit Ausnahme von wirksam behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktalem Carcinoma in situ oder wirksam behandelter Malignität, die seit mehr als 3 Jahren in Remission ist und als geheilt gilt.
• Erfordernis einer Behandlung mit einem der in Abschnitt 4.2.2.1 aufgeführten verbotenen Begleitmedikationen, die für die Dauer der Studienteilnahme nicht abgesetzt werden können
• Bekannte vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung
• Jegliche Anamnese oder Anwesenheit von schlecht kontrollierten gastrointestinalen Störungen, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten (z. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall, Malabsorption)
• Aktive Hepatitis-B-Infektion (definiert als Vorhandensein von HepB-sAg und/oder Hep-B-DNA), aktive Hepatitis-C-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hep-C-RNA) und/oder bekannter HIV-Träger.