Afatinib su metastasi del SNC e LMD nel NSCLC positivo alla mutazione EGFR

Criterio di inclusione:

• Pazienti in progressione locale nel SNC dopo un precedente trattamento sistemico e radioterapia cerebrale completa (WBRT)/radiochirurgia stereotassica (SRS) (o rifiuto della radioterapia), per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche standard
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3

• Adeguata funzionalità degli organi

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3. (ANC >1000/mm3 può essere preso in considerazione in circostanze speciali come la neutropenia ciclica benigna a giudizio dello sperimentatore e in discussione con lo sponsor).
  • Conta piastrinica ≥75.000/mm3.
  • Clearance stimata della creatinina > 45 ml/min
  • Funzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione a riposo ≥ 50% o superiore al limite inferiore della norma istituzionale (LLN).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (istituzionale/centrale) (i pazienti con sindrome di Gilbert la bilirubina totale deve essere ≤4 volte il limite superiore della norma istituzionale)
  • Aspartato amino transferasi (AST) o alanina amino transferasi (ALT) ≤ tre volte il limite superiore della norma (istituzionale/centrale) (ULN) (se correlato a metastasi epatiche ≤ cinque volte ULN).
• Consenso informato scritto coerente con le linee guida ICH-GCP

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali sintomatiche che richiedono alte dosi di steroidi. I pazienti sono esclusi dalla Parte A se sviluppano manifestazioni cerebrali sotto afatinib. (Coloro che progrediscono con afatinib procederanno alla parte B con HDI afatinib)

• Trattamento ormonale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (è consentito l'uso continuato di anti-androgeni e/o analoghi della gonadorelina per il trattamento del cancro alla prostata) Radioterapia entro 4 settimane prima della randomizzazione, ad eccezione di quanto segue:

  • Le radiazioni palliative a organi bersaglio diversi dal torace possono essere consentite fino a 2 settimane prima della randomizzazione e
  • Trattamento palliativo a dose singola per metastasi sintomatiche al di fuori dell'indennità di cui sopra da discutere con lo sponsor prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o programmato per un intervento chirurgico durante il corso previsto dello studio
• Ipersensibilità nota ad afatinib o agli eccipienti di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali
• Storia o presenza di anomalie cardiovascolari clinicamente rilevanti come ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia classificazione New York Heart Association (NYHA) ≥ 3, angina instabile o aritmia scarsamente controllata come determinato dallo sperimentatore. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che sono in grado di generare un figlio, non disposti all'astinenza o all'uso di metodi di controllo delle nascite altamente efficaci che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno <XX settimane; 2 settimane per afatinib, XX settimane per il farmaco di confronto, > al termine del trattamento.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione
• Qualsiasi storia o condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di aderire allo studio o interferirebbe con la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del farmaco in esame
• Precedenti o concomitanti tumori maligni in altri siti, ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma trattati efficacemente, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ o tumore maligno trattato efficacemente che è in remissione da più di 3 anni ed è considerato guarito.
• Richiedere il trattamento con uno qualsiasi dei farmaci concomitanti proibiti elencati nella Sezione 4.2.2.1 che non possono essere interrotti per la durata della partecipazione allo studio
• Malattia polmonare interstiziale preesistente nota
• Qualsiasi storia o presenza di disturbi gastrointestinali scarsamente controllati che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica, malassorbimento)
• Infezione attiva da epatite B (definita come presenza di HepB sAg e/o Hep B DNA), infezione attiva da epatite C (definita come presenza di Hep C RNA) e/o portatore noto di HIV.