Afatinib en metástasis del SNC y LMD en NSCLC con mutación positiva de EGFR

Criterios de inclusión:

• Pacientes que progresan localmente en el SNC después de un tratamiento sistémico previo y radioterapia de cerebro completo (WBRT)/radiocirugía estereotáctica (SRS) (o declinan la radioterapia), para los cuales no hay opciones de terapia estándar disponibles
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-3

• Función adecuada del órgano

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3. (ANC >1000/mm3 se puede considerar en circunstancias especiales, como la neutropenia cíclica benigna, a juicio del investigador y en discusión con el patrocinador).
  • Recuento de plaquetas ≥75.000/mm3.
  • Aclaramiento de creatinina estimado > 45ml/min
  • Función ventricular izquierda con fracción de eyección en reposo ≥ 50 % o superior al límite inferior normal institucional (LLN).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (institucional/central) (los pacientes con síndrome de Gilbert la bilirrubina total debe ser ≤4 veces el límite superior de la normalidad institucional)
  • Aspartato amino transferasa (AST) o alanina amino transferasa (ALT) ≤ tres veces el límite superior de la normalidad (institucional/central) (LSN) (si está relacionado con metástasis hepáticas ≤ cinco veces el LSN).
• Consentimiento informado por escrito que sea consistente con las pautas de ICH-GCP

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas que requieren altas dosis de esteroides. Los pacientes están excluidos de la Parte A si desarrollan manifestaciones cerebrales bajo afatinib. (Aquellos que progresan con afatinib pasarán a la parte B con HDI afatinib)

• Tratamiento hormonal en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite el uso continuado de antiandrógenos y/o análogos de gonadorelina para el tratamiento del cáncer de próstata) Radioterapia en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, excepto en los siguientes casos:

  • Se puede permitir la radiación paliativa a órganos diana distintos del tórax hasta 2 semanas antes de la aleatorización, y
  • El tratamiento paliativo de dosis única para la metástasis sintomática fuera de lo permitido se discutirá con el patrocinador antes de la inscripción.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o cirugía programada durante el curso proyectado del estudio
• Hipersensibilidad conocida a afatinib o a los excipientes de cualquiera de los fármacos del ensayo
• Antecedentes o presencia de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de ≥ 3, angina inestable o arritmia mal controlada según lo determine el investigador. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y hombres que pueden engendrar un hijo, que no desean abstenerse o usan métodos anticonceptivos altamente efectivos que dan como resultado una tasa de falla baja de menos del 1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos <XX semanas; 2 semanas para afatinib, XX semanas para el comparador, > después de finalizado el tratamiento.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo
• Cualquier antecedente o condición concomitante que, en opinión del Investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el estudio o interferir con la evaluación de la eficacia y seguridad del fármaco de prueba.
• Neoplasias malignas previas o concomitantes en otros sitios, excepto cánceres de piel no melanoma tratados de manera efectiva, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ o neoplasias malignas tratadas de manera efectiva que hayan estado en remisión durante más de 3 años y se consideren curadas.
• Requerir tratamiento con cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos enumerados en la Sección 4.2.2.1 que no se puede suspender durante la participación en el ensayo.
• Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida
• Cualquier antecedente o presencia de trastornos gastrointestinales mal controlados que pudieran afectar la absorción del fármaco del estudio (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diarrea crónica, malabsorción)
• Infección por hepatitis B activa (definida como presencia de HepB sAg y/o ADN de Hep B), infección por hepatitis C activa (definida como presencia de ARN de Hep C) y/o portador conocido de VIH.