Nivolumab und Ipilimumab und stereotaktische Körperbestrahlungstherapie bei der Behandlung von Patienten mit Speicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes Speicheldrüsenkarzinom (Weltgesundheitsorganisation [WHO], 2005), das aus einer früheren Primärlokalisation im Kopf-Hals-Bereich stammt und in der Kopf-Hals-Region, Lunge oder Knochen lokalisiert ist und keine Kandidaten für eine kurativ beabsichtigte Therapie ist
• Nachweisbare Krankheitsprogression während oder nach Absetzen der neuesten systemischen Therapielinie. Bei Patienten, die zuvor keine systemische Therapie erhalten haben, zeigt der behandelnde Arzt eine Progression in den 3 Monaten vor Studienteilnahme
• Haben eine beliebige Anzahl Linien vorheriger systemischer Therapie erhalten (einschließlich systemischer Therapie in der kurativen Absicht)

• Eine Läsion/Läsionen haben, die von den behandelnden Ärzten für eine stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) mit der Absicht der Linderung oder Vorbeugung von Symptomen als geeignet erachtet werden. Diese Läsion muss sein:

  • 1–3 nicht überlappende Stellen im Kopf- und Halsbereich ODER
  • Metastatische Läsionen außerhalb der Kopf- und Halsregion (H&N) in der Lunge oder im Knochen (mindestens 1 und maximal 5 Läsionen werden bestrahlt), vorausgesetzt, es gibt keine signifikante Überlappung zwischen den Läsionen ** Patienten sollten eine nach RECIST 1.1-Kriterien messbare Erkrankung haben zusätzlich zu der/den mit SBRT behandelten Läsion/en. Wenn die SBRT-Stelle/n zuvor mit einer Hochdosis-Strahlentherapie (RT) (> 50 Gy) bestrahlt wurden, sollte ein Zeitintervall von > 6 Monaten zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Beginn der SBRT liegen
• Die Fähigkeit haben, erforderliche SBRT-bezogene Verfahren zu tolerieren (z. B.: flach liegen und Position für die Behandlung halten), wie vom behandelnden Arzt festgelegt
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben und die Anforderungen für den Studienbesuch einzuhalten
• Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. (zusätzlich zu den Läsionen, die mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt werden)
• Sie haben Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitgestellt. Auf die Gewebeanforderung wird verzichtet, wenn dies als kontraindiziert oder klinisch nicht verfügbar/zugänglich für eine Resektion durch den behandelnden Arzt erachtet wird (Zustimmung des Hauptprüfarztes [PI] erforderlich)
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 pro mm^3) (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/l (>= 100.000 pro mm^3) (innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn) zugelassen werden.
• Aspartat-Aminotransferasen (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es sein be =< 5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serum-Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Nachweis eines postmenopausalen Status ODER negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer Behandlung unterzogen haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 1 Methode der hochwirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden

• Der Patient ist >= 5 Jahre frei von einer anderen primären Malignität, außer:

  • Wenn die andere Malignität ein Basalzellkarzinom oder ein Zervixkarzinom in situ ist oder
  • Wenn die andere primäre Malignität als klinisch nicht signifikant angesehen wird und keine aktive Intervention erfordert

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis

• Hat eine oder mehrere Zielläsionen für SBRT, die eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Befindet sich innerhalb von 2 cm des proximalen Bronchialbaums
  • > 5 cm (> 50 cc) in größter Ausdehnung

• Hat eine oder mehrere Zielläsionen in einer Region, die zuvor eine Hochdosis-Strahlentherapie (RT) (> 50 Gy) erhalten hat und die eines der folgenden Anzeichen aufweist:

  • Umhüllung der Halsschlagader (> 180 Grad) (aufgrund des Risikos eines Karotisausblasens)
  • Ungeschützte Halsschlagader (d. h. Haut liegt direkt über der Karotis ohne dazwischenliegendes Weichgewebe, insbesondere nach vorheriger Halsdissektion ohne vaskularisierten freien Lappen) (aufgrund des Risikos eines Ausblasens der Karotis)
  • Hautinfiltration durch Tumor (wegen Fistelgefahr)
  • Befindet sich im Kehlkopf/Hypopharynx Primärflügel (aufgrund Atemwegsbedrohung)
  • Behandelt mit Hochdosis-Strahlentherapie (> 50 Gy) innerhalb von 6 Monaten oder weniger nach Studieneinschluss
• Vorheriger Erhalt eines Anti-PD-1-, Anti-PDL1- oder Anti-CTLA4-Immun-Checkpoint-Inhibitors

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab oder Ipilimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation)
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Mitteln nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Patient ist stabil (asymptomatisch; keine Hinweise auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen; und stabil und ohne Steroide für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung). Nach Strahlentherapie und/oder Operation der Hirnmetastasen müssen die Patienten 4 Wochen nach dem Eingriff und vor Beginn der Studienbehandlung mit Bildgebung zur Bestätigung der Stabilität warten
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer durch Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktive interstitielle Lungenerkrankung oder nicht infektiöse Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat Anzeichen von akuter oder chronischer Hepatitis B oder Hepatitis C
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche oder einer allogenen Organtransplantation
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, Krampfanfälle