Nivolumab e Ipilimumab e Radioterapia Corporal Estereotáxica no Tratamento de Pacientes com Câncer de Glândula Salivar

Critério de inclusão:

• Carcinoma de glândula salivar histologicamente comprovado (Organização Mundial da Saúde [OMS], 2005) decorrente de um local primário anterior de cabeça e pescoço e localizado na região de cabeça e pescoço, pulmão ou osso, e que não são candidatos a terapia de intenção curativa
• Progressão demonstrada da doença durante ou após a descontinuação da linha mais recente de terapia sistêmica. Para pacientes que não receberam terapia sistêmica anterior, progressão demonstrada nos 3 meses anteriores à participação no estudo avaliada pelo médico assistente
• Recebeu qualquer número de linhas de terapia sistêmica anterior (incluindo terapia sistêmica no cenário de intenção curativa)

• Ter uma lesão considerada adequada pelos médicos assistentes para radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) com a intenção de paliar ou prevenir sintomas. Esta lesão deve ser:

  • 1-3 locais não sobrepostos na região da cabeça e pescoço OU
  • Lesões metastáticas fora da região de cabeça e pescoço (H&N) no pulmão ou osso (no mínimo 1 e no máximo 5 lesões serão irradiadas), desde que não haja sobreposição significativa entre as lesões ** Os pacientes devem ter doença mensurável dos critérios RECIST 1.1 além da(s) lesão(ões) tratada(s) com SBRT. Se o(s) local(is) do SBRT foram previamente irradiados para radioterapia (RT) de alta dose (> 50Gy), deve haver um intervalo de tempo > 6 meses entre a última dose de radiação e o início do SBRT
• Ter a capacidade de tolerar os procedimentos necessários relacionados ao SBRT (por exemplo: deitar e manter a posição para tratamento), conforme determinado pelo médico assistente
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo e cumprir os requisitos da visita do estudo
• Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. (além da(s) lesão(ões) que serão tratadas com radioterapia estereotáxica)
• Forneceram tecido de uma amostra de tecido de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. A exigência de tecido será dispensada se for considerada contra-indicada ou não clinicamente disponível/acessível para ressecção pelo médico assistente (é necessária a aprovação do investigador principal [PI])
• Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 por mm^3) (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9 /L (>= 100.000 por mm^3) (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico (realizada dentro de 28 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferases (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN (realizado até 28 dias após o início do tratamento)
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina (realizada até 28 dias após o início do tratamento)

• Evidência de estado pós-menopausa OU teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 1 método de controle de natalidade altamente eficaz ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 180 dias após a última dose da terapia em estudo

• O paciente está >= 5 anos livre de outra malignidade primária, exceto:

  • Se a outra malignidade for carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ ou
  • Se a outra malignidade primária não for considerada clinicamente significativa e não requer intervenção ativa

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento

• Tem lesão(ões) alvo(s) para SBRT que demonstram qualquer um dos seguintes:

  • Localizado a 2 cm da árvore brônquica proximal
  • > 5 cm (> 50 cc) na maior dimensão

• Tem uma lesão-alvo em uma região que recebeu previamente radioterapia (RT) de alta dose (> 50 Gy) demonstrando qualquer um dos seguintes:

  • Encaixamento da artéria carótida (> 180 graus) (devido ao risco de ruptura da carótida)
  • Artéria carótida desprotegida (i.e. a pele está diretamente sobre a carótida sem intervenção de tecidos moles, especialmente após dissecção anterior do pescoço sem um retalho livre vascularizado) (devido ao risco de explosão da carótida)
  • Infiltração cutânea por tumor (devido ao risco de fístula)
  • Localizado nas primárias da laringe/hipofaringe (devido à ameaça das vias aéreas)
  • Tratados com radioterapia de alta dose (> 50 Gy) dentro de 6 meses ou menos da inscrição no estudo
• Recebimento prévio de um inibidor de checkpoint imunológico anti-PD-1, anti-PDL1 ou anti-CTLA4

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de nivolumabe ou ipilimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC])
• Recebeu um anticorpo monoclonal anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Recebeu quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

  • Nota: Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases cerebrais conhecidas ou compressão da medula espinhal, a menos que o paciente esteja estável (assintomático; sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes; e estável e sem esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo). Após a radioterapia e/ou cirurgia das metástases cerebrais, os pacientes devem esperar 4 semanas após a intervenção e antes de iniciar o tratamento do estudo com imagem para confirmar a estabilidade
• Tem uma doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não serão excluídos do estudo
• Tem história ou evidência de doença pulmonar intersticial ativa ou pneumonite não infecciosa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem evidência de hepatite B aguda ou crônica ou hepatite C
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Tem história de imunodeficiência primária ou transplante de órgão alogênico
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, convulsões