Nivolumab e ipilimumab y radioterapia corporal estereotáctica en el tratamiento de pacientes con cánceres de glándulas salivales

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de glándula salival comprobado histológicamente (Organización Mundial de la Salud [OMS], 2005) que surge de un sitio primario anterior de cabeza y cuello, y que se encuentra dentro de la región de cabeza y cuello, pulmón o hueso, y que no son candidatos para la terapia con intención curativa
• Progresión demostrada de la enfermedad durante o después de la interrupción de la línea más reciente de terapia sistémica. Para pacientes que no han recibido tratamiento sistémico previo, progresión demostrada en los 3 meses previos a la participación en el ensayo evaluada por el médico tratante
• Haber recibido cualquier número de líneas de terapia sistémica anterior (incluida la terapia sistémica en el contexto de intención curativa)

• Tener una lesión o lesiones consideradas adecuadas por los médicos tratantes para la radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) con la intención de paliar o prevenir los síntomas. Esta lesión debe ser:

  • 1-3 sitios no superpuestos en la región de la cabeza y el cuello O
  • Lesiones metastásicas fuera de la región de cabeza y cuello (H&N) en el pulmón o el hueso (se irradiará un mínimo de 1 y un máximo de 5 lesiones), siempre que no haya una superposición significativa entre las lesiones ** Los pacientes deben tener enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 además de la/s lesión/es tratada/s con SBRT. Si el/los sitio/s de SBRT fueron irradiados previamente a dosis altas de radioterapia (RT) (> 50 Gy), debe haber un intervalo de tiempo de > 6 meses entre la última dosis de radiación y el inicio de SBRT
• Tener la capacidad de tolerar los procedimientos relacionados con SBRT requeridos (por ejemplo, acostarse y mantener la posición para el tratamiento) según lo determine el médico tratante
• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y cumplir con los requisitos de la visita del estudio.
• Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. (además de la/s lesión/es que serán tratadas con radioterapia estereotáctica)
• Haber proporcionado tejido de una muestra de tejido de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. El requisito de tejido no se aplicará si se considera contraindicado o no está clínicamente disponible/accesible para la resección según el médico tratante (se requiere la aprobación del investigador principal [PI])
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 por mm^3) (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9 /L (>= 100 000 por mm^3) (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasas (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Aclaramiento de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)

• Evidencia de estado posmenopáusico O prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

• El paciente está >= 5 años libre de otra neoplasia maligna primaria, excepto:

  • Si la otra neoplasia maligna es carcinoma de células basales o carcinoma de cuello uterino in situ o
  • Si la otra neoplasia maligna primaria no se considera clínicamente significativa y no requiere una intervención activa

Criterio de exclusión:

• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento

• Tiene una lesión objetivo para SBRT que demuestra cualquiera de los siguientes:

  • Ubicado dentro de los 2 cm del árbol bronquial proximal
  • > 5 cm (> 50 cc) en su mayor dimensión

• Tiene una lesión o lesiones diana en una región que previamente recibió dosis altas de radioterapia (RT) (> 50 Gy) que demuestran cualquiera de los siguientes:

  • Recubrimiento de la arteria carótida (> 180 grados) (debido al riesgo de explosión de la carótida)
  • Arteria carótida sin protección (es decir, la piel está directamente sobre la carótida sin que intervenga tejido blando, especialmente después de una disección previa del cuello sin un colgajo libre vascularizado) (debido al riesgo de explosión de la carótida)
  • Infiltración cutánea por tumor (por riesgo de fístula)
  • Ubicado en las primarias de la laringe/hipoparinge (debido a la amenaza de las vías respiratorias)
  • Tratado con radioterapia de dosis alta (> 50 Gy) dentro de los 6 meses o menos de la inscripción en el ensayo
• Recepción previa de un inhibidor del punto de control inmunitario anti-PD-1, anti-PDL1 o anti-CTLA4

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab o ipilimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC])
• Ha recibido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

  • Nota: Los sujetos con neuropatía =< Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis cerebrales conocidas o compresión de la médula espinal a menos que el paciente esté estable (asintomático; sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o emergentes; y estable y sin esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio). Después de la radioterapia y/o cirugía de las metástasis cerebrales, los pacientes deben esperar 4 semanas después de la intervención y antes de iniciar el tratamiento del estudio con imágenes para confirmar la estabilidad.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no serán excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial activa o neumonitis no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, o hepatitis C
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene antecedentes de inmunodeficiencia primaria o un alotrasplante de órganos
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, convulsiones