Ниволумаб, ипилимумаб и стереотаксическая лучевая терапия тела в лечении пациентов с раком слюнных желез

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная карцинома слюнных желез (Всемирная организация здравоохранения [ВОЗ], 2005 г.), возникающая из предшествующей первичной локализации головы и шеи и локализующаяся в области головы и шеи, легких или костей, и не являющаяся кандидатом на лечебную терапию
• Продемонстрированное прогрессирование заболевания во время или после прекращения самой последней линии системной терапии. Для пациентов, ранее не получавших системную терапию, продемонстрировавших прогрессирование заболевания за 3 месяца до участия в исследовании, оцененное лечащим врачом.
• Получили любое количество линий предшествующей системной терапии (включая системную терапию в лечебных целях)

• Имеют поражения, которые лечащие врачи считают подходящими для стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) с целью паллиативного лечения или предотвращения симптомов. Это поражение должно быть:

  • 1-3 непересекающихся участка в области головы и шеи ИЛИ
  • Метастатические поражения за пределами области головы и шеи (H&N) в легких или костях (будет облучаться минимум 1 и максимум 5 поражений), при условии, что между поражениями нет значительного совпадения ** Пациенты должны иметь критерий RECIST 1.1 поддающееся измерению заболевание в дополнение к поражениям, обработанным SBRT. Если место(а) SBRT ранее подвергалось высокодозной лучевой терапии (ЛТ) (> 50 Гр), между последней дозой облучения и началом SBRT должен быть интервал > 6 месяцев.
• Иметь способность переносить необходимые процедуры, связанные с SBRT (например, лежать ровно и сохранять положение для лечения), как это определено лечащим врачом.
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование и соблюдать требования к учебному визиту.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. (в дополнение к поражениям, которые будут лечиться стереотаксической лучевой терапией)
• Предоставили ткань из архивного образца ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения. Требование к ткани будет отменено, если будет сочтено противопоказанным или клинически недоступным/доступным для резекции лечащим врачом (требуется одобрение главного исследователя [PI])
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (выполнено в течение 28 дней после начала лечения)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3) (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>= 100 000 на мм^3) (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом (в течение 28 дней после начала лечения).
• Аспартатаминотрансферазы (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть =< 5 x ULN (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или при 24-часовом сборе мочи для определения клиренса креатинина (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)

• Доказательства постменопаузального статуса ИЛИ отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 1 метод высокоэффективного контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы исследуемой терапии.

• Пациент >= 5 лет свободен от другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

  • Если другим злокачественным новообразованием является базально-клеточная карцинома или карцинома шейки матки in situ или
  • Если другое первичное злокачественное новообразование не считается клинически значимым и не требует активного вмешательства

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения

• Имеет целевое поражение/я для SBRT, демонстрирующее любое из следующего:

  • Расположен в пределах 2 см от проксимального отдела бронхиального дерева.
  • > 5 см (> 50 см3) в наибольшем измерении

• Имеет целевое поражение/я в области, которая ранее подвергалась высокодозной лучевой терапии (ЛТ) (> 50 Гр), демонстрирующее любое из следующего:

  • Закрытие сонной артерии (> 180 градусов) (из-за риска прорыва сонной артерии)
  • Незащищенная сонная артерия (т. кожа находится непосредственно над сонной артерией без вмешательства в мягкие ткани, особенно после предшествующей диссекции шеи без васкуляризированного свободного лоскута) (из-за риска выброса сонной артерии)
  • Инфильтрация кожи опухолью (из-за риска образования свищей)
  • Расположены в первичных отделах гортани/гортаноглотки (из-за угрозы со стороны дыхательных путей)
  • Лечение высокими дозами лучевой терапии (> 50 Гр) в течение 6 месяцев или менее после включения в исследование
• Предшествующий прием ингибиторов иммунных контрольных точек анти-PD-1, анти-PDL1 или анти-CTLA4.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы ниволумаба или ипилимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация)
• Получил предварительное моноклональное антитело в течение 4 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Получал предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать критериям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Имеются известные метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга, за исключением случаев, когда пациент находится в стабильном состоянии (бессимптомное состояние, отсутствие признаков новых или возникающих метастазов в головной мозг, стабильное состояние и отсутствие стероидов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения). После лучевой терапии и/или операции по поводу метастазов в головной мозг пациенты должны подождать 4 недели после вмешательства и до начала исследуемого лечения с визуализацией для подтверждения стабильности.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии не будут исключены из исследования.
• Имеет в анамнезе или признаки активного интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита скрининга до 180 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет признаки острого или хронического гепатита В или гепатита С
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Имеет в анамнезе первичный иммунодефицит или аллогенную трансплантацию органов
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, судороги.