Nivolumab e Ipilimumab e radioterapia stereotassica nel trattamento di pazienti con tumori delle ghiandole salivari

Criterio di inclusione:

• Carcinoma delle ghiandole salivari istologicamente provato (Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS], 2005) derivante da una precedente sede primaria della testa e del collo e localizzato all'interno della regione della testa e del collo, del polmone o dell'osso, e che non sono candidati per la terapia con intento curativo
• Dimostrata progressione della malattia durante o dopo l'interruzione della più recente linea di terapia sistemica. Per i pazienti che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica, è stata dimostrata la progressione nei 3 mesi precedenti la partecipazione allo studio valutata dal medico curante
• Avere ricevuto qualsiasi linea numerica di precedente terapia sistemica (inclusa la terapia sistemica nell'impostazione dell'intento curativo)

• Avere una o più lesioni ritenute idonee dai medici curanti per la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) con l'intento di palliare o prevenire i sintomi. Questa lesione deve essere:

  • 1-3 siti non sovrapposti nella regione della testa e del collo OPPURE
  • Lesioni metastatiche al di fuori della regione della testa e del collo (H&N) nel polmone o nell'osso (saranno irradiate un minimo di 1 e un massimo di 5 lesioni), a condizione che non vi sia una sovrapposizione significativa tra le lesioni ** I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 oltre alla/e lesione/i trattate con SBRT. Se il/i sito/i di SBRT sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia ad alte dosi (RT) (> 50Gy), dovrebbe esserci un intervallo di tempo > 6 mesi tra l'ultima dose di radiazioni e l'inizio di SBRT
• Avere la capacità di tollerare le procedure necessarie relative alla SBRT (ad es.: sdraiarsi e mantenere la posizione per il trattamento) come determinato dal medico curante
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione e rispettare i requisiti della visita di studio
• Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. (oltre alla/e lesione/i che verranno trattate con radioterapia stereotassica)
• Hanno fornito tessuto da un campione di tessuto archiviato o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale. Il requisito del tessuto sarà revocato se ritenuto controindicato o non clinicamente disponibile/accessibile per la resezione da parte del medico curante (è richiesta l'approvazione del ricercatore principale [PI])
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 per mm^3) (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9 /L (>= 100.000 per mm^3) (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico (eseguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve be =< 5 x ULN (eseguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Evidenza dello stato post-menopausa OPPURE test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 1 metodo di controllo delle nascite altamente efficace o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

• Il paziente è >= 5 anni libero da un altro tumore maligno primitivo, eccetto:

  • Se l'altro tumore maligno è il carcinoma basocellulare o il carcinoma cervicale in situ o
  • Se l'altro tumore maligno primario non è considerato clinicamente significativo e non richiede alcun intervento attivo

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento

• Ha una o più lesioni bersaglio per SBRT che dimostrano uno dei seguenti:

  • Situato entro 2 cm dall'albero bronchiale prossimale
  • > 5 cm (> 50 cc) di dimensione massima

• Ha una/e lesione/i target in una regione che ha precedentemente ricevuto radioterapia ad alte dosi (RT) (> 50 Gy) che dimostra uno dei seguenti:

  • Rivestimento dell'arteria carotidea (> 180 gradi) (a causa del rischio di scoppio della carotide)
  • Arteria carotide non protetta (es. la pelle è direttamente sopra la carotide senza intervento di tessuto molle, specialmente dopo una precedente dissezione del collo senza un lembo libero vascolarizzato) (a causa del rischio di scoppio della carotide)
  • Infiltrazione cutanea da parte del tumore (a causa del rischio di fistola)
  • Situato nelle primarie della laringe/ipofaringe (a causa della minaccia delle vie aeree)
  • Trattati con radioterapia ad alte dosi (> 50 Gy) entro 6 mesi o meno dall'arruolamento nello studio
• Precedente ricezione di un inibitore del checkpoint immunitario anti-PD-1, anti-PDL1 o anti-CTLA4

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di nivolumab o ipilimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC])
• Ha ricevuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè =< Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• - Ha ricevuto in precedenza chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<Grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha metastasi cerebrali note o compressione del midollo spinale a meno che il paziente non sia stabile (asintomatico; nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti; e stabile e senza steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico delle metastasi cerebrali, i pazienti devono attendere 4 settimane dopo l'intervento e prima di iniziare il trattamento in studio con imaging per confermare la stabilità
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. I soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non saranno esclusi dallo studio
• Ha una storia o evidenza di malattia polmonare interstiziale attiva o polmonite non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha evidenza di epatite B acuta o cronica o epatite C
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha una storia di immunodeficienza primaria o di un trapianto di organi allogenici
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, convulsioni