Osimertinib plus Savolitinib bei EGFRm+/MET+ NSCLC nach vorheriger Gabe von Osimertinib (SAVANNAH)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein (≥ 20 Jahre in Japan). Alle Geschlechter sind erlaubt.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter EGFRm+ NSCLC mit einer EGFR-Mutation, die bekanntermaßen mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist und in der nationalen Zulassung von Osimertinib zugelassen ist (z. B. Exon 19-Deletion und/oder L858R), die nicht für eine kurative Therapie geeignet ist
• Dokumentierte radiologische Krankheitsprogression unter 1 l Osimertinib.
• MET-Amplifikation und/oder -Überexpression (FISH10+ und/oder IHC90+), bestimmt durch FISH- (zentral) und IHC- (zentral) Tests an Tumorproben, die nach Progression unter 1 l Osimertinib-Behandlung entnommen wurden.
• Verfügbare Tumorprobe für zentrale MET FISH- und IHC-Analyse oder Bereitschaft zur Entnahme zusätzlicher Proben für zentrale Tests, die die folgenden Anforderungen erfüllen:

Erhalten nach Progression unter vorheriger Osimertinib-Therapie;

innerhalb von 2 Jahren nach Einreichung zur MET-Analyse erhalten;

ausreichend Gewebe, um die im aktuellen Laborhandbuch definierten Mindestanforderungen an Gewebe zu erfüllen.

• Mindestens 1 Läsion, nicht zuvor bestrahlt, während des Screeningzeitraums nicht biopsiert, die zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) mit CT oder MRT genau gemessen werden kann, was ist geeignet für genaue Wiederholungsmessungen. Wenn nur 1 messbare Läsion vorhanden ist, kann es verwendet werden, solange Scans zur Tumorbeurteilung zu Studienbeginn mindestens 14 Tage nach der Entnahme der Screening-Tumorprobe durchgeführt werden.
• Vorherige Therapielinien bei lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Setting: Nur eine vorherige Behandlung mit 1 l Osimertinib bei metastasiertem Setting ist zulässig.
• Angemessene hämatologische Funktion definiert als:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl
• Hämoglobin ≥9 g/dl (keine Transfusion in den letzten 2 Wochen)
• Thrombozyten ≥ 100.000/μl (keine Transfusion in den letzten 10 Tagen)
• Ausreichende Leberfunktion
• ALT, AST ≤ 2,5 x ULN mit TBL ≤ ULN ODER
• TBL >ULN bis ≤1,5x ULN mit ALT und AST ≤ ULN
• Ausreichende Nierenfunktion – definiert als Serum-Kreatinin 1,5 mal ULN.
• Angemessene Gerinnungsparameter: INR
• Patienten mit bekanntem Tumorthrombus oder tiefer Venenthrombose sind geeignet, wenn sie ≥2 Wochen lang auf niedermolekularem Heparin klinisch stabil sind. Die Anwendung von direkten oralen Antikoagulanzien wie Apixaban/Rivaroxaban wird als Behandlung für die Behandlung von krebsbedingten Thromboembolien akzeptiert. Die Anwendung von Warfarin zur oralen Antikoagulation wird nicht empfohlen.
• ECOG/WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.
• Frauen müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, dürfen nicht stillen und müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen nachweislich nicht gebärfähig sein.
• Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Nicht abgeklungene Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer früheren platintherapiebedingten Neuropathie.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes eine aktive Magen-Darm-Erkrankung oder ein anderer Zustand, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie signifikant beeinträchtigt (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥ 2, Malabsorptionssyndrom oder früher signifikant). Darmresektion).
• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate:

Instabile Angina pectoris

Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] ≥Grad 2)

Akuter Myokardinfarkt

Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke

Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck [BP] ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie).

Mittleres korrektes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer beim Screening, erhalten aus 3 EKGs unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTcF-Werts.

Alle Faktoren, die das Risiko einer QTcF-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, chronische Hypokaliämie, die nicht durch Nahrungsergänzungsmittel korrigierbar ist, angeborenes oder familiäres Long-QT-Syndrom, ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades in der Familienanamnese oder andere Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen.

Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, P-R-Intervall > 250 ms.

Akutes Koronar-Syndrom

• Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
• Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienmedikation oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Nierentransplantation, aktiver Blutungsdiathese oder unkontrollierter Hypertonie, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten unerwünscht machen
• Aktive Hepatitis B oder C oder bekannte schwere aktive Infektion, z. Tuberkulose oder Human Immunodeficiency Virus. Virale Tests sind für die Beurteilung der Eignung für die Studie nicht erforderlich.
• Bekannte schwerwiegende aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose oder humanes Immunschwächevirus (positive Human Immunodeficiency Virus 1/2-Antikörper).
• Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Behandlung von invasivem Krebs in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit Krebs im Stadium I, die mindestens 3 Jahre zuvor eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (dh nicht-invasiv) kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
• Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide erforderlich.
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.
• Vorgeschichte einer Leberzirrhose jeglichen Ursprungs und klinischen Stadiums; oder Vorgeschichte einer anderen schweren Lebererkrankung oder chronischen Erkrankung mit relevanter Leberbeteiligung, mit oder ohne normale LFTs,
• Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem anderen EGFR-TKI der 3. Generation als Osimertinib
• Vorherige oder aktuelle Behandlung mit Savolitinib oder einem anderen MET-Inhibitor (z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib, Onartuzumab, Capmatinib).
• Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme der Monotherapie mit Osimertinib, die während des Screenings ununterbrochen fortgesetzt werden kann.
• Patienten, die derzeit innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung (einschließlich Johanniskraut) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden), die als starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von CYP1A2 bekannt sind ).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem zytotoxischen Prüfpräparat (IP) oder einem anderen Krebsmedikament zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC, wenn IP aus dieser Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurde.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die aktiven oder inaktiven Hilfsstoffe von Osimertinib oder Savolitinib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse.