Osimertinib Plus Savolitinib ved EGFRm+/MET+ NSCLC etter tidligere Osimertinib (SAVANNAH)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være ≥18 år (≥20 år i Japan). Alle kjønn er tillatt.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk EGFRm+ NSCLC som huser en EGFR-mutasjon som er kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet og tillatt i den nasjonale osimertinib-etiketten (som enten ekson 19-delesjon og/eller L858R) som ikke er mottakelig for kurativ terapi.
• Dokumentert radiologisk sykdomsprogresjon på 1L osimertinib.
• MET-amplifikasjon og/eller overekspresjon (FISH10+ og/eller IHC90+) som bestemt ved FISH (sentral) og IHC (sentral)-testing på tumorprøve tatt etter progresjon på 1 L osimertinib-behandling.
• Tilgjengelig tumorprøve for sentral MET FISH- og IHC-analyse eller vilje til å samle inn ytterligere prøve for sentral testing som oppfyller følgende krav:

Oppnådd etter progresjon på tidligere behandling med osmertinib;

oppnådd innen 2 år etter innsending for MET-analyse;

tilstrekkelig vev til å oppfylle minimumskravet til vev som er definert i gjeldende laboratoriehåndbok.

• Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, ikke biopsiert i løpet av screeningsperioden, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥15 mm) med CT eller MR som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger. Hvis bare 1 målbar lesjon eksisterer, er det akseptabelt å brukes så lenge baseline tumorvurderingsskanninger utføres minst 14 dager etter at screening av tumorprøven er utført.
• Tidligere behandlingslinjer i lokalt avansert/metastatisk setting: Kun tidligere 1 L osimertinibbehandling i metastatisk setting er tillatt.
• Adekvat hematologisk funksjon definert som:
• Absolutt nøytrofiltall ≥1500/μL
• Hemoglobin ≥9 g/dL (ingen transfusjon de siste 2 ukene)
• Blodplater ≥100 000/μL (ingen transfusjon de siste 10 dagene)
• Tilstrekkelig leverfunksjon
• ALT, AST ≤2,5 x ULN med TBL ≤ ULN ELLER
• TBL >ULN til ≤1,5x ULN med ALT og AST ≤ ULN
• Tilstrekkelig nyrefunksjon - definert som et serumkreatinin 1,5 ganger ULN.
• Tilstrekkelige koagulasjonsparametere: INR
• Pasienter med kjent tumortrombose eller dyp venetrombose er kvalifisert dersom de er klinisk stabile på lavmolekylært heparin i ≥2 uker. Bruk av direkte orale antikoagulantia som apiksaban/rivaroksaban vil bli akseptert som behandling for kreftrelatert tromboembolismebehandling. Bruk av warfarin til oral antikoagulasjon anbefales ikke.
• ECOG/WHO ytelsesstatus på 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker.
• Kvinner må bruke svært effektive prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest hvis de er i fertil alder, eller må ha bevis for ikke-fertil potensial.
• Menn med en kvinnelig partner i fertil alder bør være villige til å bruke barriereprevensjon under studien og i 6 måneder etter seponering av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Uløste toksisiteter fra tidligere behandlinger høyere enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen med unntak av alopecia og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.
• Som bedømt av etterforskeren, aktiv gastrointestinal sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre betydelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral terapi (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré Grad ≥2, malabsorpsjonssyndrom eller tidligere signifikant tarmreseksjon).
• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

Ustabil angina pectoris

Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] ≥grad 2)

Akutt hjerteinfarkt

Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep

Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk [BP] ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling).

Gjennomsnittlig hvile-korrekt QT-intervall (QTcF) >470 msek for kvinner og >450 msek for menn ved screening, hentet fra 3 EKG ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin avledet QTcF-verdi.

Eventuelle faktorer som kan øke risikoen for QTcF-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, kronisk hypokalemi som ikke kan korrigeres med kosttilskudd, medfødt eller familiært langt QT-syndrom, familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisin som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsade de Pointes.

Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, P-R-intervall >250 msek.

Akutt koronarsyndrom

• Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) administrert ≤28 dager eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤7 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi.
• Store kirurgiske prosedyrer ≤28 dager etter påbegynt studiemedisin eller mindre kirurgiske prosedyrer ≤7 dager
• Bevis for alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert nyretransplantasjon, aktive blødningsdiateser eller ukontrollert hypertensjon, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta
• Aktiv hepatitt B eller C eller kjent alvorlig aktiv infeksjon f.eks. tuberkulose eller humant immunsviktvirus. Viral testing er ikke nødvendig for vurdering av kvalifikasjon for studien.
• Kjent alvorlig aktiv infeksjon inkludert, men ikke begrenset til, tuberkulose eller humant immunsviktvirus (positive humant immunsviktvirus 1/2 antistoffer).
• Tilstedeværelse av andre aktive kreftformer, eller historie med behandling for invasiv kreft, i løpet av de siste 5 årene. Pasienter med stadium I kreft som har mottatt definitiv lokal behandling minst 3 år tidligere, og som anses som usannsynlig å gjenta seg, er kvalifisert. Alle pasienter med tidligere behandlet in situ karsinom (dvs. ikke-invasiv) er kvalifisert, det samme er pasienter med tidligere ikke-melanom hudkreft.
• Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling.
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom (ILD), medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv ILD.
• Historie med levercirrhose av enhver opprinnelse og klinisk stadium; eller historie med annen alvorlig leversykdom eller kronisk sykdom med relevant leverpåvirkning, med eller uten normale LFTs,
• Tidligere eller nåværende behandling med en 3. generasjons EGFR-TKI annet enn osimertinib
• Tidligere eller nåværende behandling med savolitinib eller en annen MET-hemmer (f.eks. foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib).
• Eventuell cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller andre kreftmedisiner for behandling av avansert NSCLC fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen med unntak av monoterapi osimertinib som kan fortsette uavbrutt under screening.
• Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være sterke indusere av CYP3A4, sterke hemmere av CYP1A2 innen 3 uker etter den første dosen av studiebehandlingen (inkludert johannesurt ).
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et cytotoksisk, undersøkelsesprodukt (IP) eller annet kreftmedisin for behandling av avansert NSCLC hvis mottatt IP fra den studien innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
• Kjent overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av osimertinib eller savolitinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse.