Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ipatasertib in Kombination mit Atezolizumab und Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel bei Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Allgemein:

• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.
• Angemessene hämatologische und Organfunktion.
• Für die Kohorten 1, 2 und 4: Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
• Für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder protokolldefinierte Verhütungsmaßnahmen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis von Ipatasertib, 6 Monate nach der letzten Dosis von Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder anzuwenden Doxorubicin und 12 Monate nach der letzten Dosis von Cyclophosphamid und 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab, je nachdem, was später eintritt, zusammen mit dem Verzicht auf die Spende von Spermien oder Eizellen während desselben Zeitraums.

Krankheitsspezifisch:

• Für die Kohorten 1, 2 und 4: histologisch dokumentiertes TNBC, das lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist.
• Für Kohorte 2: Krankheitsprogression nach einer oder zwei systemischen Therapielinien für inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC.
• Für die Kohorten 1, 2 und 4: messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1.
• Für Kohorte 2: Behandelte Hirn- oder Rückenmarksmetastasen sind zulässig, wenn die Teilnehmer eine stabile Krankheit haben und keine Steroidbehandlung erhalten.
• Für Kohorte 3: histologisch dokumentiertes TNBC mit einer primären Brusttumorgröße von > 2 cm durch mindestens eine radiologische oder klinische Messung und Krankheitsstadium bei Präsentation von cT2-4 cN0-3 cM0.
• Für Kohorte 3: Zustimmung der Teilnehmer, sich nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung einer angemessenen chirurgischen Behandlung zu unterziehen, einschließlich einer axillären Lymphknotenoperation und einer teilweisen oder vollständigen Mastektomie.
• Für Kohorte 4: Die Teilnehmer müssen einen zentral bestätigten PD-L1-positiven Tumor haben.

Ausschlusskriterien:

Allgemein:

• Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder eines anderen Zustands, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde oder zu der Unfähigkeit oder Unwilligkeit führt, Pillen zu schlucken.
• Aktive Infektion, die Antibiotika erfordert.
• Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer HIV-Infektion.
• Bekannte klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs (außer der erwarteten Brustoperation für Kohorte 3) im Verlauf der Studie.
• Schwanger oder stillend.
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA); linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %; oder aktive ventrikuläre Arrhythmie, die eine Medikation erfordert.
• Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Prüfung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Vorbehandlung mit einem Akt-Hemmer.

Krankheitsspezifisch:

• Für die Kohorten 1 und 4: Vorgeschichte oder bekanntes Vorhandensein von Hirn- oder Rückenmarksmetastasen.
• Für die Kohorten 1 und 4: Teilnehmer, die zuvor eine systemische Therapie für inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, Immun-Checkpoint-Inhibitoren oder zielgerichtete Wirkstoffe.
• Ungelöste, klinisch signifikante Toxizität durch vorherige Therapie, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 1.
• Teilnehmer, die eine palliative Strahlenbehandlung an peripheren Stellen (z. B. Knochenmetastasen) zur Schmerzkontrolle erhalten haben und deren letzte Behandlung 14 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 abgeschlossen wurde und sich von allen akuten, reversiblen Wirkungen erholt haben.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites.
• Unkontrollierte tumorbedingte Komplikationen.
• Unkontrollierte Hyperkalzämie oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert.
• Andere bösartige Erkrankungen als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Für Kohorte 3 sind Teilnehmer mit Folgendem ausgeschlossen: [1] Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs; [2] vorherige systemische Therapie zur Behandlung und/oder Vorbeugung von invasivem Brustkrebs; [3] vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen oder Taxanen bei Malignität; [4] bilateraler Brustkrebs; [5] sich einer Inzisions- und/oder Exzisionsbiopsie des Primärtumors und/oder axillärer Lymphknoten unterzogen; [6] vor Beginn der neoadjuvanten Therapie einer axillären Lymphknotendissektion (ALND) unterzogen; [6] Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening; [7] Anamnese eines zerebrovaskulären Unfalls innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung; [8] kardiopulmonale Dysfunktion; [9] bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Cyclophosphamid/Doxorubicin-Formulierungen und Filgrastim- oder Pegfilgrastim-Formulierungen; [10] schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; [11] Behandlung mit therapeutischen oralen oder IV (intravenös) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und [12] vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien.

Ipatasertib-spezifisch:

• Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte.
• Grad >= 2 unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie.
• Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung oder aktive Darmentzündung.
• Klinisch signifikante Lungenerkrankung.
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren.

Atezolizumab-spezifisch:

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche.
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Studienmedikament oder einen Bestandteil der Studienmedikamentenformulierung.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln und Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation im Verlauf der Studie.

Paclitaxel-spezifisch:

- Grad >= 2 periphere Neuropathie.