Исследование по оценке безопасности и эффективности ипатасертиба в комбинации с атезолизумабом и паклитакселом или наб-паклитакселом у участников с местнораспространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы

Критерии включения:

Общий:

• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
• Адекватная гематологическая и органная функция.
• Для когорт 1, 2 и 4: ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
• Для мужчин и женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать определенные в протоколе меры контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 28 дней после последней дозы ипатасертиба, 6 месяцев после последней дозы паклитаксела, наб-паклитаксела или доксорубицина и через 12 месяцев после последней дозы циклофосфамида и через 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба, в зависимости от того, что наступит позже, а также воздержание от донорства спермы или яйцеклеток в течение этого же периода.

Специфические для заболевания:

• Для когорт 1, 2 и 4: гистологически подтвержденный ТНРМЖ, местнораспространенный или метастатический, не поддающийся резекции с лечебной целью.
• Для когорты 2: прогрессирование заболевания после одной или двух линий системной терапии неоперабельного местно-распространенного или метастатического ТНРМЖ.
• Для когорт 1, 2 и 4: измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
• Для когорты 2: Метастазы в головной или спинной мозг, подвергнутые лечению, допускаются, если у участников стабильное заболевание и они не проходят лечение стероидами.
• Для когорты 3: гистологически подтвержденный TNBC с размером первичной опухоли молочной железы > 2 см по крайней мере по одному рентгенографическому или клиническому измерению и стадии заболевания при представлении cT2-4 cN0-3 cM0.
• Для когорты 3: согласие участника пройти соответствующее хирургическое лечение, включая хирургию подмышечных лимфатических узлов и частичную или тотальную мастэктомию, после завершения неоадъювантного лечения.
• Для когорты 4: у участников должна быть централизованно подтвержденная PD-L1-положительная опухоль.

Критерий исключения:

Общий:

• Синдром мальабсорбции в анамнезе или другое состояние, которое может препятствовать энтеральному всасыванию или приводит к неспособности или нежеланию глотать таблетки.
• Активная инфекция, требующая антибиотиков.
• История или текущие доказательства ВИЧ-инфекции.
• Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1 или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства (кроме ожидаемой операции на груди для когорты 3) в ходе исследования.
• Беременные или кормящие грудью.
• Сердечная недостаточность класса II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); фракция выброса левого желудочка < 50%; или активная желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Лечение одобренным или исследуемым противораковым средством в течение 14 дней до 1-го дня цикла 1.
• Предварительное лечение ингибитором Akt.

Специфические для заболевания:

• Для когорт 1 и 4: история или известное наличие метастазов в головной или спинной мозг.
• Для когорт 1 и 4: участники, которые ранее получали системную терапию неоперабельного местно-распространенного или метастатического ТНРМЖ, включая химиотерапию, ингибиторы иммунных контрольных точек или таргетные агенты.
• Нерешенная, клинически значимая токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции и периферической нейропатии 1 степени.
• Участники, получившие паллиативную лучевую терапию на периферические участки (например, метастазы в костях) для контроля боли и чье последнее лечение было завершено за 14 дней до 1-го дня цикла 1 и оправились от всех острых обратимых эффектов.
• Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит.
• Неконтролируемые осложнения, связанные с опухолью.
• Неконтролируемая гиперкальциемия или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
• Злокачественные новообразования, кроме рака молочной железы, в течение 5 лет до 1-го дня 1-го цикла.
• Из когорты 3 исключаются участники со следующим: [1] инвазивный рак молочной железы в анамнезе; [2] предшествующая системная терапия для лечения и/или профилактики инвазивного рака молочной железы; [3] предшествующая терапия антрациклинами или таксанами по поводу любого злокачественного новообразования; [4] двусторонний рак молочной железы; [5] проведена инцизионная и/или эксцизионная биопсия первичной опухоли и/или подмышечных лимфатических узлов; [6] перенесли диссекцию подмышечных лимфатических узлов (ALND) до начала неоадъювантной терапии; [6] другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до скрининга; [7] история нарушения мозгового кровообращения в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения; [8] сердечно-легочная дисфункция; [9] известная аллергия или гиперчувствительность к компонентам составов циклофосфамида/доксорубицина и составов филграстима или пегфилграстима; [10] тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения; [11] лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения и [12] предшествующее лечение агонистами CD137 или иммуноблокирующей терапией.

Ипатасертиб-специфический:

• История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина.
• Степень >= 2 неконтролируемая или нелеченная гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия.
• История или активное воспалительное заболевание кишечника или активное воспаление кишечника.
• Клинически значимое заболевание легких.
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A.

Атезолизумаб-специфические:

• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Реакции гиперчувствительности на исследуемый препарат или любой компонент состава исследуемого препарата в анамнезе.
• Лечение системными иммуностимуляторами и лечение иммунодепрессантами или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов в ходе исследования.

Паклитаксел-специфические:

- Периферическая невропатия >= 2 степени.