Een studie om de veiligheid en werkzaamheid van ipatasertib in combinatie met atezolizumab en paclitaxel of nab-paclitaxel te evalueren bij deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Algemeen:

• Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0 of 1.
• Adequate hematologische en orgaanfunctie.
• Voor Cohort 1, 2 en 4: Levensverwachting van minimaal 6 maanden.
• Voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven of om in het protocol gedefinieerde anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis ipatasertib, 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel, nab-paclitaxel of doxorubicine, en 12 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide, en 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, afhankelijk van wat later komt, samen met het afzien van het doneren van sperma of eicellen gedurende dezelfde periode.

Ziektespecifiek:

• Voor cohorten 1, 2 en 4: histologisch gedocumenteerd TNBC dat lokaal gevorderd of gemetastaseerd is en niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoelingen.
• Voor cohort 2: ziekteprogressie na één of twee lijnen van systemische therapie voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC.
• Voor cohorten 1, 2 en 4: meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.
• Voor Cohort 2: Behandelde hersen- of ruggenmergmetastasen zijn toegestaan ​​als deelnemers een stabiele ziekte hebben en geen behandeling met steroïden ondergaan.
• Voor cohort 3: histologisch gedocumenteerd TNBC met een primaire borsttumorgrootte van > 2 cm volgens ten minste één radiografische of klinische meting en ziektestadium bij presentatie van cT2-4 cN0-3 cM0.
• Voor cohort 3: de deelnemer stemt ermee in om na voltooiing van de neoadjuvante behandeling een passende chirurgische behandeling te ondergaan, inclusief axillaire lymfeklieroperaties en gedeeltelijke of volledige borstamputatie.
• Voor cohort 4: deelnemers moeten een centraal bevestigde PD-L1-positieve tumor hebben.

Uitsluitingscriteria:

Algemeen:

• Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of resulteert in het onvermogen of de onwil om pillen te slikken.
• Actieve infectie die antibiotica vereist.
• Geschiedenis van of actueel bewijs van HIV-infectie.
• Bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep (anders dan de verwachte borstoperatie voor cohort 3) in de loop van het onderzoek.
• Zwanger of borstvoeding.
• New York Heart Association (NYHA) Klasse II, III of IV hartfalen; linkerventrikelejectiefractie < 50%; of actieve ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is.
• Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
• Voorafgaande behandeling met een Akt-remmer.

Ziektespecifiek:

• Voor Cohort 1 en 4: geschiedenis van of bekende aanwezigheid van metastasen in de hersenen of het ruggenmerg.
• Voor cohort 1 en 4: deelnemers die eerdere systemische therapie hebben gekregen voor inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC, waaronder chemotherapie, immuuncontrolepuntremmers of gerichte middelen.
• Onopgeloste, klinisch significante toxiciteit van eerdere therapie, behalve alopecia en graad 1 perifere neuropathie.
• Deelnemers die een palliatieve bestraling van perifere plaatsen (bijv. botmetastasen) hebben ondergaan voor pijnbeheersing en van wie de laatste behandeling 14 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 was voltooid en hersteld zijn van alle acute, omkeerbare effecten.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde complicaties.
• Ongecontroleerde hypercalciëmie of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is.
• Maligniteiten anders dan borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
• Voor cohort 3 zijn deelnemers met het volgende uitgesloten: [1] voorgeschiedenis van invasieve borstkanker; [2] eerdere systemische therapie voor behandeling en/of preventie van invasieve borstkanker; [3] eerdere therapie met anthracyclines of taxanen voor elke maligniteit; [4] bilaterale borstkanker; [5] incisie- en/of excisiebiopsie ondergaan van primaire tumor en/of oksellymfeklieren; [6] ondergingen okselklierdissectie (ALND) voorafgaand aan de start van neoadjuvante therapie; [6] geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan screening; [7] voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; [8] cardiopulmonale disfunctie; [9] bekende allergie of overgevoeligheid voor de componenten van cyclofosfamide/doxorubicine-formuleringen en filgrastim- of pegfilgrastim-formuleringen; [10] ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling; [11] behandeling met therapeutische orale of IV (intraveneuze) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en [12] voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of therapieën met immuuncheckpointblokkades.

Ipatasertib-specifiek:

• Geschiedenis van diabetes mellitus type I of type II waarvoor insuline nodig is.
• Graad >= 2 ongecontroleerde of onbehandelde hypercholesterolemie of hypertriglyceridemie.
• Geschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte of actieve darmontsteking.
• Klinisch significante longziekte.
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers of sterke CYP3A-inductoren.

Atezolizumab-specifiek:

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een computertomografie (CT-scan) van de borstkas.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op het onderzoeksgeneesmiddel of een bestanddeel van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen en behandeling met immunosuppressieve medicatie, of anticiperen op de behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie in de loop van het onderzoek.

Paclitaxel-specifiek:

- Graad >= 2 perifere neuropathie.