Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia de Ipatasertibe em combinação com atezolizumabe e paclitaxel ou nab-paclitaxel em participantes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

Em geral:

• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
• Função hematológica e orgânica adequada.
• Para Coortes 1, 2 e 4: Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
• Para homens e mulheres em idade fértil: concordância em permanecer abstinente ou usar medidas contraceptivas definidas pelo protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 28 dias após a última dose de ipatasertibe, 6 meses após a última dose de paclitaxel, nab-paclitaxel ou doxorrubicina, e 12 meses após a última dose de ciclofosfamida, e 5 meses após a última dose de atezolizumabe, o que ocorrer mais tarde, juntamente com a abstenção de doar esperma ou óvulos nesse mesmo período.

Doença específica:

• Para as Coortes 1, 2 e 4: TNBC documentado histologicamente que é localmente avançado ou metastático e não é passível de ressecção com intenção curativa.
• Para Coorte 2: progressão da doença após uma ou duas linhas de terapia sistêmica para TNBC inoperável localmente avançado ou metastático.
• Para as Coortes 1, 2 e 4: doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Para a Coorte 2: Metástases cerebrais ou da medula espinhal tratadas são permitidas se os participantes tiverem doença estável e não estiverem em tratamento com esteroides.
• Para Coorte 3: TNBC documentado histologicamente com tamanho de tumor primário de mama > 2 cm por pelo menos uma medição radiográfica ou clínica e estágio da doença na apresentação de cT2-4 cN0-3 cM0.
• Para a Coorte 3: concordância do participante em se submeter ao tratamento cirúrgico adequado, incluindo cirurgia de linfonodo axilar e mastectomia parcial ou total, após a conclusão do tratamento neoadjuvante.
• Para a Coorte 4: os participantes devem ter um tumor positivo para PD-L1 confirmado centralmente.

Critério de exclusão:

Em geral:

• História de síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou resulte na incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos.
• Infecção ativa que requer antibióticos.
• Histórico ou evidência atual de infecção pelo HIV.
• História clinicamente significativa conhecida de doença hepática.
• Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico (além da cirurgia de mama prevista para a Coorte 3) durante o curso do estudo.
• Grávida ou amamentando.
• Insuficiência cardíaca classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA); fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%; ou arritmia ventricular ativa que requer medicação.
• Tratamento com terapia de câncer aprovada ou em investigação dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Tratamento prévio com um inibidor de Akt.

Doença específica:

• Para as Coortes 1 e 4: história ou presença conhecida de metástases cerebrais ou da medula espinhal.
• Para as Coortes 1 e 4: participantes que receberam terapia sistêmica anterior para TNBC inoperável localmente avançado ou metastático, incluindo quimioterapia, inibidores de ponto de controle imunológico ou agentes direcionados.
• Toxicidade clinicamente significativa não resolvida de terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau 1.
• Participantes que receberam tratamento de radiação paliativo para locais periféricos (por exemplo, metástases ósseas) para controle da dor e cujo último tratamento foi concluído 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 e se recuperaram de todos os efeitos reversíveis agudos.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite.
• Complicações não controladas relacionadas ao tumor.
• Hipercalcemia não controlada ou hipercalcemia sintomática requerendo o uso continuado da terapia com bisfosfonatos.
• Malignidades diferentes do câncer de mama dentro de 5 anos antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Para a Coorte 3, os participantes com o seguinte são excluídos: [1] história prévia de câncer de mama invasivo; [2] terapia sistêmica prévia para tratamento e/ou prevenção de câncer de mama invasivo; [3] terapia anterior com antraciclinas ou taxanos para qualquer malignidade; [4] câncer de mama bilateral; [5] submetidos a biópsia incisional e/ou excisional de tumor primário e/ou linfonodos axilares; [6] submetidos a dissecção de linfonodo axilar (ALND) antes do início da terapia neoadjuvante; [6] história de outra malignidade dentro de 5 anos antes da triagem; [7] história de acidente vascular cerebral nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; [8] disfunção cardiopulmonar; [9] alergia ou hipersensibilidade conhecida aos componentes das formulações de ciclofosfamida/doxorrubicina e formulações de filgrastim ou pegfilgrastim; [10] infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo; [11] tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV (intravenosos) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e [12] tratamento anterior com agonistas de CD137 ou ponto de controle imunológico - terapias de bloqueio.

Ipatasertib-específico:

• História de diabetes mellitus Tipo I ou Tipo II que requer insulina.
• Grau >= 2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia não controlada ou não tratada.
• História ou doença inflamatória intestinal ativa ou inflamação intestinal ativa.
• Doença pulmonar clinicamente significativa.
• Tratamento com inibidores potentes do CYP3A ou indutores potentes do CYP3A.

Específico para atezolizumabe:

• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Histórico de reações de hipersensibilidade ao medicamento em estudo ou a qualquer componente da formulação do medicamento em estudo.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos e tratamento medicamentoso imunossupressor, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo.

Específico para paclitaxel:

- Grau >= 2 neuropatia periférica.