Badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności ipatasertybu w skojarzeniu z atezolizumabem i paklitakselem lub nab-paklitakselem u uczestniczek z miejscowo zaawansowanym lub potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Ogólny:

• Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządowa.
• Dla kohort 1, 2 i 4: Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
• Dla mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych określonych w protokole w okresie leczenia i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki ipatasertybu, 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu, nab-paklitakselu lub doksorubicyny i 12 miesięcy po ostatniej dawce cyklofosfamidu i 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, w zależności od tego, co nastąpi później, wraz z powstrzymaniem się od oddawania nasienia lub komórek jajowych w tym samym okresie.

Specyficzne dla choroby:

• Dla kohort 1, 2 i 4: histologicznie udokumentowany TNBC, który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami i nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia.
• Dla Kohorty 2: progresja choroby po jednej lub dwóch liniach leczenia systemowego nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego TNBC.
• Dla kohort 1, 2 i 4: mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
• Dla Kohorty 2: Dozwolone są leczone przerzuty do mózgu lub rdzenia kręgowego, jeśli uczestnicy mają stabilną chorobę i nie są leczeni sterydami.
• Dla kohorty 3: histologicznie udokumentowany TNBC z pierwotnym guzem piersi o wielkości > 2 cm na podstawie co najmniej jednego pomiaru radiologicznego lub klinicznego oraz stopień zaawansowania choroby przy prezentacji cT2-4 cN0-3 cM0.
• Kohorta 3: zgoda uczestnika na poddanie się odpowiedniemu leczeniu chirurgicznemu, w tym operacji węzłów chłonnych pachowych i częściowej lub całkowitej mastektomii, po zakończeniu leczenia neoadjuwantowego.
• Dla Kohorty 4: uczestnicy muszą mieć potwierdzony centralnie guz PD-L1-dodatni.

Kryteria wyłączenia:

Ogólny:

• Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe lub powodować niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków.
• Historia lub aktualne dowody zakażenia wirusem HIV.
• Znana klinicznie istotna historia chorób wątroby.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego (innego niż przewidywana operacja piersi w kohorcie 3) w trakcie badania.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• niewydolność serca klasy II, III lub IV według New York Heart Association (NYHA); frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%; lub czynna komorowa arytmia wymagająca leczenia.
• Leczenie zatwierdzoną lub badaną terapią przeciwnowotworową w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem Akt.

Specyficzne dla choroby:

• Dla kohort 1 i 4: historia lub znana obecność przerzutów do mózgu lub rdzenia kręgowego.
• Dla kohort 1 i 4: uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego TNBC, w tym chemioterapię, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub środki celowane.
• Nierozwiązana, klinicznie istotna toksyczność wcześniejszej terapii, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1.
• Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię paliatywną na miejsca obwodowe (np. przerzuty do kości) w celu opanowania bólu i których ostatnie leczenie zakończono 14 dni przed 1. dniem cyklu 1 i wyzdrowiali po wszystkich ostrych, odwracalnych skutkach.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze.
• Niekontrolowane powikłania związane z nowotworem.
• Niekontrolowana hiperkalcemia lub objawowa hiperkalcemia wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami.
• Nowotwory inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed 1. dniem cyklu 1.
• Z kohorty 3 wykluczono uczestników z następującymi objawami: [1] wcześniejszą historią inwazyjnego raka piersi; [2] wcześniejsza terapia systemowa w leczeniu i/lub profilaktyce inwazyjnego raka piersi; [3] wcześniejsza terapia antracyklinami lub taksanami z powodu dowolnego nowotworu złośliwego; [4] obustronny rak piersi; [5] przebyli biopsję nacinającą i/lub wycinającą guza pierwotnego i/lub węzłów chłonnych pachowych; [6] przed rozpoczęciem leczenia neoadjuwantowego wykonano wycięcie węzłów chłonnych pachowych (ALND); [6] historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed skriningiem; [7] incydent naczyniowo-mózgowy w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; [8] dysfunkcja krążeniowo-oddechowa; [9] stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów zawierających cyklofosfamid/doksorubicynę oraz preparatów filgrastymu lub pegfilgrastymu; [10] ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; [11] leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia oraz [12] wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub immunologicznymi punktami kontrolnymi – terapie blokujące.

Specyficzne dla ipatasertybu:

• Historia cukrzycy typu I lub typu II wymagającej podawania insuliny.
• Stopień >= 2. niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia.
• Historia lub aktywna choroba zapalna jelit lub aktywne zapalenie jelit.
• Klinicznie istotna choroba płuc.
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A.

Specyficzne dla atezolizumabu:

• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
• Historia reakcji nadwrażliwości na badany lek lub jakikolwiek składnik preparatu badanego leku.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunostymulującymi i lekami immunosupresyjnymi lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego w trakcie badania.

Specyficzne dla paklitakselu:

- Neuropatia obwodowa stopnia >= 2.