En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​Ipatasertib i kombination med Atezolizumab og Paclitaxel eller Nab-Paclitaxel hos deltagere med lokalt avanceret eller metastatisk triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

Generel:

• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1.
• Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion.
• For kohorte 1, 2 og 4: Forventet levetid på mindst 6 måneder.
• For mænd og kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende eller bruge protokoldefinerede præventionsforanstaltninger i behandlingsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib, 6 måneder efter den sidste dosis paclitaxel, nab-paclitaxel eller doxorubicin og 12 måneder efter den sidste dosis cyclophosphamid og 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, alt efter hvad der indtræffer senere sammen med at afstå fra at donere sæd eller æg i samme periode.

Sygdomsspecifik:

• For kohorte 1, 2 og 4: histologisk dokumenteret TNBC, der er lokalt fremskreden eller metastatisk og ikke er modtagelig for resektion med helbredende hensigt.
• For kohorte 2: sygdomsprogression efter en eller to linjer med systemisk terapi for inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC.
• For kohorte 1, 2 og 4: målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
• For kohorte 2: Behandlede hjerne- eller rygmarvsmetastaser er tilladt, hvis deltagerne har stabil sygdom og ikke er i steroidbehandling.
• For kohorte 3: histologisk dokumenteret TNBC med en primær brysttumorstørrelse på > 2 cm ved mindst én radiografisk eller klinisk måling og sygdomsstadium ved præsentation af cT2-4 cN0-3 cM0.
• For kohorte 3: deltagerens aftale om at gennemgå passende kirurgisk behandling, herunder aksillær lymfeknudeoperation og delvis eller total mastektomi, efter afslutning af neoadjuverende behandling.
• For kohorte 4: deltagere skal have centralt bekræftet PD-L1-positiv tumor.

Ekskluderingskriterier:

Generel:

• Anamnese med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller resulterer i manglende evne eller vilje til at sluge piller.
• Aktiv infektion, der kræver antibiotika.
• Anamnese med eller aktuelle tegn på HIV-infektion.
• Kendt klinisk signifikant historie med leversygdom.
• Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1 i cyklus 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure (bortset fra forventet brystoperation for kohorte 3) i løbet af undersøgelsen.
• Gravid eller ammende.
• New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV hjertesvigt; venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %; eller aktiv ventrikulær arytmi, der kræver medicin.
• Behandling med godkendt eller undersøgelseskræftbehandling inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.
• Forudgående behandling med en Akt-hæmmer.

Sygdomsspecifik:

• For kohorte 1 og 4: historie med eller kendt tilstedeværelse af hjerne- eller rygmarvsmetastaser.
• For kohorte 1 og 4: deltagere, der har modtaget tidligere systemisk terapi for inoperabel lokalt avanceret eller metastatisk TNBC, inklusive kemoterapi, immun checkpoint-hæmmere eller målrettede midler.
• Uafklaret, klinisk signifikant toksicitet fra tidligere behandling, bortset fra alopeci og grad 1 perifer neuropati.
• Deltagere, der har modtaget palliativ strålebehandling til perifere steder (f.eks. knoglemetastaser) til smertekontrol, og hvis sidste behandling blev afsluttet 14 dage før dag 1 i cyklus 1 og er kommet sig efter alle akutte, reversible virkninger.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites.
• Ukontrollerede tumorrelaterede komplikationer.
• Ukontrolleret hypercalcæmi eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling.
• Andre maligne sygdomme end brystkræft inden for 5 år før dag 1 i cyklus 1.
• For kohorte 3 er deltagere med følgende udelukket: [1] tidligere historie med invasiv brystkræft; [2] forudgående systemisk terapi til behandling og/eller forebyggelse af invasiv brystkræft; [3] tidligere behandling med antracykliner eller taxaner for enhver malignitet; [4] bilateral brystkræft; [5] gennemgået incisions- og/eller excisionsbiopsi af primær tumor og/eller aksillære lymfeknuder; [6] gennemgået aksillær lymfeknudedissektion (ALND) før påbegyndelse af neoadjuverende terapi; [6] anamnese med anden malignitet inden for 5 år før screening; [7] anamnese med cerebrovaskulær ulykke inden for 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; [8] kardiopulmonal dysfunktion; [9] kendt allergi eller overfølsomhed over for komponenterne i cyclophosphamid/doxorubicin formuleringer og filgrastim eller pegfilgrastim formuleringer; [10] alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; [11] behandling med terapeutiske orale eller IV (intravenøse) antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og [12] forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadebehandlinger.

Ipatasertib-specifik:

• Anamnese med type I eller Type II diabetes mellitus, der kræver insulin.
• Grad >= 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi.
• Anamnese med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller aktiv tarmbetændelse.
• Klinisk signifikant lungesygdom.
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere.

Atezolizumab-specifik:

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT)-scanning.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
• Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for undersøgelseslægemidlet eller enhver komponent i undersøgelseslægemidlets formulering.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler og immunsuppressiv medicinbehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin i løbet af studiet.

Paclitaxel-specifik:

- Grad >= 2 perifer neuropati.