Nivolumab und Yttrium-90 bei der Behandlung von Patienten mit Leberkrebs, die sich einer chirurgischen Resektion unterziehen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine durch die Richtlinien der American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) bestätigte Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit einem Childs-Pugh-Score von A oder B haben (aber =< Childs-Score B8)

• Die Patienten müssen aufgrund der erhaltenen Leberfunktion und des Fehlens einer klinisch signifikanten portalen Hypertension (HTN) für eine Resektion in Frage kommen.

  • HINWEIS: Patienten mit Pfortaderthrombose (PVT) von Ast oder Lappen, die ansonsten ein Kandidat für eine Resektion sind, werden eingeschlossen
• Bei den Patienten muss vor der Resektion wegen FLR-Wachstums und/oder Retraktion des Tumors weg vom Hauptgefäß zur Verbesserung der Ränder ein vorher festgestellter Bedarf an einer Y90-Therapie bestehen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den standardmäßigen Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1 aufweisen
• Patienten mit chronischer Hepatitis B sind geeignet, solange sie Hinweise auf eine anhaltende Virusreplikation haben (nachweisbares Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg], Hepatitis-B-e-Antigen [HBeAg] oder Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA]). Sie müssen beim Screening eine HBV-DNA-Viruslast < 100 IE/ml aufweisen. Darüber hinaus müssen sie vor Beginn der Studientherapie gemäß den regionalen Behandlungsrichtlinien eine antivirale Therapie erhalten. Wenn beim Screening keine antivirale Therapie durchgeführt wird, muss der Proband zum Zeitpunkt der Einwilligung eine Behandlung gemäß den regionalen Behandlungsrichtlinien einleiten. Es werden sowohl HBeAg-positive als auch -negative Patienten eingeschlossen
• Patienten, die positiv auf Hepatitis C sind, sind nach ärztlichem Ermessen zugelassen
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben
• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktionen:
• Leukozyten >= 2.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL
• Hämoglobin >= 9 g/dl; Eine Transfusion ist für die Eignung zulässig, sollte jedoch >= 7 Tage nach der Registrierung liegen
• Blutplättchen >= 50.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN

• Serum-Kreatinin von =< 2,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder Kreatinin-Clearance >= 30 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel unten):

  • Weibliche Kreatinin-Clearance (CrCl) = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IU/L oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) = < 7 Tage vor der Registrierung haben

  • HINWEIS: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)
  • HINWEIS: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist
• FOCBP und Männer, die mit FOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung und den festgelegten Zeitraum nach der Behandlung zu befolgen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die < 28 Tage vor der Registrierung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine Immuntherapie mit Interleukin-2 und Immun-Checkpoint-Antagonisten und/oder -Agonisten erhalten haben, sind nicht geeignet
• Patienten, die sich nicht bis zu ihrem Ausgangswert erholt haben, =< Grad 1 oder tolerierbarer Grad 2 (wie vom behandelnden Arzt dokumentiert) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln, die >= 28 Tage zuvor verabreicht wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die < 28 Tage vor der Registrierung andere Prüfpräparate erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder Y90 zurückzuführen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung erfordert, einschließlich chronischer verlängerter systemischer Kortikosteroide (definiert als Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Dauer von einem Monat oder länger), sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von:

  • Immunbedingte neurologische Erkrankung
  • Multiple Sklerose
  • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie
  • Aplasie der reinen Erythrozyten
  • Guillain Barre-Syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Erkrankungen des Bindegewebes
  • Sklerodermie
  • Entzündliche Darmerkrankung (CED)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte
  • Stevens-Johnson-Syndrom

  • Anti-Phospholipid-Syndrom

    • HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Alopezie, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen

• Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern = < 14 Tage vor der Registrierung, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Inhalative Steroide und Nebennieren-Steroid-Ersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist zulässig

• Patienten, die einen Lebendimpfstoff < 28 Tage nach der Registrierung erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und (oral) Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. Flu-Mist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und zu keinem Zeitpunkt während der Studie erlaubt

• Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden, sind nicht förderfähig:

  • Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird
  • Anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht förderfähig
• Patienten mit neuen Hirnmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie hatten vor der Registrierung eine Behandlung von Läsionen und sind ohne Steroide neurologisch stabil
• Patientinnen mit einer anderen primären Malignität innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung sind nicht förderfähig, mit den folgenden Ausnahmen: angemessen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder anderer nicht-melanomatöser Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder alle lokalisierten Krebsarten, die gelten aus Ermittlersicht als geheilt
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannten erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) sind nicht teilnahmeberechtigt

• Gefangene oder Teilnehmer, die unfreiwillig inhaftiert sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

  • HINWEIS: Unter bestimmten Umständen kann eine inhaftierte Person als Teilnehmer aufgenommen werden. Es gelten strenge Bedingungen und die Genehmigung von Bristol-Myers Squibb ist erforderlich.)
• Teilnehmer dürfen nicht zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangshaft inhaftiert werden