Nivolumab e ittrio-90 nel trattamento di pazienti con carcinoma epatico sottoposti a resezione chirurgica

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) confermata dalle linee guida dell'American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) con un punteggio Childs-Pugh di A o B (ma, =< punteggio Childs B8)

• I pazienti devono essere idonei per la resezione in base alla funzionalità epatica preservata e alla mancanza di ipertensione portale clinicamente significativa (HTN)

  • NOTA: Saranno inclusi i pazienti con trombosi della vena porta di branca o lobare (PVT) che sono altrimenti candidati alla resezione
• I pazienti devono avere una necessità prestabilita di terapia con Y90 prima della resezione per la crescita del FLR e/o la retrazione del tumore lontano dal vaso principale per migliorare i margini
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri standard di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• I pazienti con epatite B cronica sono idonei purché abbiano evidenza di replicazione virale in corso (antigene di superficie dell'epatite B rilevabile [HBsAg], antigene e dell'epatite B [HBeAg] o virus dell'epatite B [HBV] acido desossiribonucleico [DNA]). Devono avere una carica virale del DNA dell'HBV < 100 UI/mL allo screening. Inoltre, devono essere sottoposti a terapia antivirale secondo le linee guida regionali per gli standard di cura prima dell'inizio della terapia in studio. Se non è in terapia antivirale allo screening, il soggetto deve iniziare il trattamento secondo le linee guida regionali standard di cura al momento del consenso. Saranno inclusi sia pazienti HBeAg positivi che negativi
• I pazienti positivi per l'epatite C sono ammessi a discrezione del medico
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2
• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo:
• Leucociti >= 2.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL; la trasfusione è consentita per l'idoneità, ma deve essere >= 7 giorni dalla registrazione
• Piastrine >= 50.000/mcL
• Bilirubina totale = < 2,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN

• Creatinina sierica di =< 2,0 x ULN (limite superiore della norma) o clearance della creatinina >= 30 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault riportata di seguito):

  • Clearance della creatinina femminile (CrCl) = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/ 72 x creatinina sierica in mg/dL

• Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) = < 7 giorni prima della registrazione

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
  • NOTA: L'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• FOCBP e gli uomini sessualmente attivi con FOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento e il periodo post-trattamento designato
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno avuto chemioterapia o radioterapia = < 28 giorni prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti che hanno avuto una precedente immunoterapia inclusa interleuchina-2 e antagonisti e/o agonisti del checkpoint immunitario non sono idonei
• I pazienti che non si sono ripresi al basale, =< grado 1 o grado 2 tollerabile (come documentato dal medico curante) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati >= 28 giorni prima non sono idonei
• I pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali =<28 giorni prima della registrazione non sono idonei
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab o Y90 non sono ammissibili
• I pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-PD-L1, antiPD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario non sono idonei

• Devono essere esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che potrebbe influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo, inclusi corticosteroidi sistemici cronici prolungati (definiti come uso di corticosteroidi della durata di un mese o superiore). Questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di:

  • Malattia neurologica correlata al sistema immunitario
  • Sclerosi multipla
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante).
  • Aplasia eritroide pura
  • Sindrome di Guillain Barre
  • Miastenia grave
  • Malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Malattie del tessuto connettivo
  • Sclerodermia
  • Malattia infiammatoria intestinale (IBD)
  • Crohn?
  • Colite ulcerosa
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome di Stevens-Johnson

  • Sindrome da antifosfolipidi

    • NOTA: soggetti con vitiligine, alopecia, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un trigger esterno sono autorizzati a iscriversi

• I pazienti con qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori = < 14 giorni prima della registrazione non sono idonei

  • NOTA: Gli steroidi per via inalatoria e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto)

• I pazienti che hanno ricevuto il vaccino vivo = < 28 giorni dalla registrazione non sono idonei

  • NOTA: Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti in nessun momento durante lo studio

• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a nessuna delle seguenti, non sono ammissibili:

  • Ipertensione che non è controllata dai farmaci
  • Infezione in corso o attiva che richiede un trattamento sistemico
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga possa interferire con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento non sono idonee
• I pazienti con nuove metastasi cerebrali non sono ammissibili a meno che non abbiano ricevuto un trattamento delle lesioni e siano neurologicamente stabili senza steroidi prima della registrazione
• I pazienti con un altro tumore maligno primitivo entro 2 anni dalla registrazione non sono ammissibili con le seguenti eccezioni: carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose o altro tumore della pelle non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice uterina o qualsiasi tumore localizzato che sono considerati guariti dal punto di vista dell'investigatore
• I pazienti con storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) non sono ammissibili

• I detenuti o partecipanti che sono incarcerati involontariamente non sono ammissibili

  • NOTA: in determinate circostanze specifiche una persona che è stata incarcerata può essere inclusa come partecipante. Si applicano condizioni rigorose ed è richiesta l'approvazione Bristol-Myers Squibb)
• I partecipanti non devono essere detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)