Niwolumab i itr-90 w leczeniu pacjentów z rakiem wątroby poddawanych resekcji chirurgicznej

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (HCC) potwierdzone przez wytyczne American Association for Study of Liver Diseases (AASLD) z oceną Childs-Pugh A lub B (ale =< punktacja Childs B8)

• Pacjenci muszą kwalifikować się do resekcji na podstawie zachowanej funkcji wątroby i braku klinicznie istotnego nadciśnienia wrotnego (HTN)

  • UWAGA: Pacjenci z zakrzepicą żyły wrotnej gałęzi lub płata (PVT), którzy z innych powodów są kandydatami do resekcji, zostaną uwzględnieni
• Pacjenci muszą mieć wcześniej ustalone zapotrzebowanie na terapię Y90 przed resekcją w celu wzrostu FLR i/lub wycofania się guza z dala od głównego naczynia w celu poprawy marginesów
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie ze standardowymi kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B kwalifikują się, o ile mają dowody trwającej replikacji wirusa (wykrywalny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg], antygen elektroniczny wirusa zapalenia wątroby typu B [HBeAg] lub kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]). Podczas badania przesiewowego muszą mieć miano wirusa HBV DNA < 100 IU/ml. Ponadto przed rozpoczęciem badanej terapii muszą być poddani terapii przeciwwirusowej zgodnie z regionalnymi standardami opieki. Jeśli nie stosuje się terapii przeciwwirusowej podczas badania przesiewowego, pacjent musi rozpocząć leczenie zgodnie z regionalnymi wytycznymi dotyczącymi standardu opieki w momencie wyrażenia zgody. Uwzględnieni zostaną zarówno pacjenci z dodatnim, jak i ujemnym wynikiem HBeAg
• Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C są dopuszczani według uznania lekarza
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Odpowiednie funkcje narządów i szpiku kostnego:
• Leukocyty >= 2000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dl; transfuzja jest dozwolona do zakwalifikowania, ale powinna trwać >= 7 dni od rejestracji
• Płytki >= 50 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN

• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2,0 x GGN (górna granica normy) lub klirens kreatyniny >= 30 ml/minutę (zgodnie z poniższym wzorem Cockcrofta/Gaulta):

  • Klirens kreatyniny u kobiet (CrCl) = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85/72 x kreatynina w surowicy w mg/dl
  • CrCl u mężczyzn = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dl

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) =< 7 dni przed rejestracją

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)
  • UWAGA: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• FOCBP i mężczyźni aktywni seksualnie z FOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji podczas trwania leczenia i wyznaczonego okresu po zakończeniu leczenia
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją na studia

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię =< 28 dni przed rejestracją, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej immunoterapię, w tym interleukinę-2 i antagonistę i/lub agonistów immunologicznego punktu kontrolnego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy nie powrócili do stanu wyjściowego, =< stopnia 1 lub tolerowanego stopnia 2 (zgodnie z dokumentacją lekarza prowadzącego) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi >= 28 dni wcześniej, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali jakiekolwiek inne badane środki =< 28 dni przed rejestracją, nie kwalifikują się
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niwolumabu lub Y90 nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni przeciwciałem anty-PD1, anty-PD-L1, antyPD-L2, anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego, nie kwalifikują się

• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym przewlekłego i długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (definiowanych jako stosowanie kortykosteroidów przez okres jednego miesiąca lub dłużej). Należą do nich między innymi pacjenci z historią:

  • Choroba neurologiczna o podłożu immunologicznym
  • Stwardnienie rozsiane
  • Neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna).
  • Czysta aplazja czerwonokrwinkowa
  • Zespół Guillain-Barre
  • Myasthenia gravis
  • Układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
  • Choroby tkanki łącznej
  • twardzina skóry
  • Nieswoiste zapalenie jelit (IBD)
  • Leśniowskiego-Crohna
  • Wrzodziejące zapalenie okrężnicy
  • Pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka w wywiadzie (TEN)
  • Zespół Stevensa-Johnsona

  • Zespół antyfosfolipidowy

    • UWAGA: Osoby z bielactwem nabytym, łysieniem, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać

• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą wymagającą systemowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi =< 14 dni przed rejestracją nie kwalifikują się

  • UWAGA: Steroidy wziewne i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Dozwolony jest krótki (mniej niż 3 tygodnie) kurs kortykosteroidów w profilaktyce (np. alergia na środek kontrastowy) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy)

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę =< 28 dni od rejestracji, nie kwalifikują się

  • UWAGA: Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny (doustną). Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi, atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone w żadnym momencie badania

• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi z którąkolwiek z poniższych chorób, nie kwalifikują się:

  • Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane lekami
  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Arytmia serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się
• Pacjenci z nowymi przerzutami do mózgu nie kwalifikują się, chyba że przed rejestracją przeszli leczenie zmian chorobowych i są stabilni neurologicznie bez sterydów
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w ciągu 2 lat od rejestracji nie kwalifikują się, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy lub inny nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy lub jakikolwiek zlokalizowany rak, który są uważane za wyleczone z punktu widzenia badacza
• Pacjenci ze znaną historią ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanym zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) nie kwalifikują się

• Więźniowie lub uczestnicy, którzy zostali uwięzieni niedobrowolnie, nie kwalifikują się

  • UWAGA: w pewnych szczególnych okolicznościach osoba, która została pozbawiona wolności, może zostać włączona jako uczestnik. Obowiązują surowe warunki i wymagana jest zgoda Bristol-Myers Squibb)
• Uczestnicy nie mogą być przymusowo zatrzymywani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)