Vorinostat zur Prävention von Graft-versus-Host-Krankheiten bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen, die sich einer allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation unterziehen

Einschlusskriterien:

• Ein potenzieller Patient für allogene KMT bei malignen hämatologischen Erkrankungen. Ein Patient mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte ist geeignet, wenn sich die ZNS-Erkrankung zum Zeitpunkt der Studienüberlegung in Remission befindet.
• Spender und Empfänger müssen eine HLA-Übereinstimmung (8/8 HLA-A, -B, -C und -DRB1) oder eine haploidentische Übereinstimmung (gemäß Protokollkriterien) aufweisen. Für alle Allele ist eine hochauflösende Typisierung erforderlich.

• Einzuschließende Diagnosen:

  1. Akute Leukämie in Remission. Remission ist definiert als das Fehlen von Blasten im peripheren Kreislauf zum Zeitpunkt der Einschreibung, < 5 % Blasten im Knochenmark und das Fehlen einer extramedullären Erkrankung einschließlich ZNS-Beteiligung.
  2. Chronische myeologische Leukämie (CML) in der ersten oder nachfolgenden chronischen Phase, die auf mindestens zwei verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren nicht anspricht (oder intolerant ist). CML in der akzelerierten oder Blastenphase (CML-AP/BP) sind geeignet, ohne dass die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren fehlschlagen muss, sie müssen sich jedoch zum Zeitpunkt der Aufnahme in Remission befinden. Remission ist definiert als das Fehlen von Blasten im peripheren Kreislauf zum Zeitpunkt der Aufnahme,
  3. Myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit Intermediär- oder Hochrisiko-IPSS oder gleichwertigem IPSSR-Score mit < 10 % Blasten im Knochenmark.
  4. Reife B-Zell-Malignome (einschließlich Mantelzell-Lymphom, follikuläres Lymphom. Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, nicht anders angegeben).
• Probanden im Alter von 3 bis 39 Jahren
• Lansky/Karnofsky Performance Scale Score von 70 % oder höher
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Die Probanden müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben (wie im Protokoll definiert).
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen und bereit zu sein, sich an das Vorinostat-Regime zu halten
• Für gebärfähige Frauen und Männer: Die Auswirkungen von Vorinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histon-Deacetylase-Hemmer sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika (z. B. Calcineurin-Hemmer [Tacrolimus oder Cyclosporin], Methotrexat, Mycophenolat und Cyclophosphamid) als teratogen bekannt sind, können Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Frauen müssen Verhütungsmittel für mindestens 6 Monate nach Ende der Therapie und Männer müssen Verhütungsmittel für 3 Monate nach Abschluss der Vorinostat-Verabreichung anwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie
• Für die kognitive Bewertung und den explorativen korrelativen Teil der Studie zur vom Patienten berichteten QOL müssen die Probanden und die Betreuungsperson Englisch sprechen, lesen und verstehen. Personen, die zu jung zum Lesen sind, müssen in der Lage sein, altersgerecht Englisch zu verstehen und zu sprechen. Probanden, die kein Englisch sprechen, lesen und verstehen, aber alle anderen Einschlusskriterien erfüllen, können trotzdem an der Studie teilnehmen, werden aber die kognitiven und QOL-Teile nicht abschließen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die kein Kandidat für eine allogene KMT sind, basierend auf den aktuellen Richtlinien für die klinische Praxis des BMT-Programms der Institution vor Ort. Organfunktionskriterien werden gemäß den aktuellen Richtlinien für die klinische Praxis des BMT-Programms des lokalen Standorts verwendet. Eine Zulassungsbeschränkung aufgrund hämatologischer Parameter wird es nicht geben.
• Vorhandensein von Anti-Spender-HLA-Antikörpern (gemäß Protokollkriterien).
• Probanden, die an einer anderen GVHD-Behandlungs- oder Präventionsstudie teilnehmen.
• Anamnestische allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorinostat zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Probanden, die sich noch in Therapie wegen vermuteter oder nachgewiesener Infektion befinden, sind teilnahmeberechtigt, sofern eindeutige Beweise (Röntgenbefunde und/oder Kulturergebnisse) vorliegen, dass die Infektion gut unter Kontrolle ist. Probanden, die wegen einer Infektion behandelt werden, werden nur nach Genehmigung durch den PI aufgenommen.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Vorinostat ein Histon-Deacetylase-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Vorinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Vorinostat behandelt wird. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Probanden mit Anzeichen von HIV-Seropositivität und/oder positivem PCR-Assay, HTLV1/HTLV2-Seropositivität. Die Sicherheit der allogenen HSCT ist für diese Patientengruppe noch nicht gut etabliert.
• Probanden mit Nachweis einer Hepatitis B- oder Hepatitis C-PCR-Positivität. Eine Hepatitis-Reaktivierung nach einer myelosuppressiven Therapie kann zu tödlichen Komplikationen führen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines verlängerten QTc-Syndroms.
• Patienten, die innerhalb der letzten 30 Tage mit einem Medikament wie Vorinostat (d. h. Valproinsäure) behandelt wurden.
• Probanden mit dokumentierten Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung vor der Aufnahme in diese Studie (Diagnose von Demenz, leichter kognitiver Beeinträchtigung oder anderen neurologischen Erkrankungen, die sich auf die Wahrnehmung auswirken) sind nur vom kognitiven Bewertungsteil der Studie ausgeschlossen.